波
第２４卷第３期
２００７年９月谱学杂志Ｖ０１．２４Ｎｏ．３ＳｅＤ．２００７ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＭａｇｎｅｔｉｃＲｅｓｏｎａｎｃｅ
文章编号：１０。。一４５ｊ６《２００７】∞０２８９０７
药物核磁共振定量分析参数的研究
张友杰１，刘小鹏２。
（】．武设生物工程学院分析测试中心，湖北武汉４３０４１５；２．华中师范大学分析测试中心，湖北武汉４３０。７９）摘要：药物核磁共振定量分析已见诸多篇报道．英、美、欧药典中都先后引入了核磁共振分析方法本文对药物核磁共振定量分析的参数作了较为详尽的研究，提出了选择定量特征峰的新标准．经维生素（：实际样品测定其精密度优干１％，结果满意．
关键词：核磁共振；定量分析；药物；核磁共振参数；维生素ｃ
中图分类号：Ｒ９１７文献标识码：Ａ
引言
核磁共振定量分析早在上世纪７０年代就已提出来，但因为当时该方法灵敏度低，测定的重现性也不理想而未得到长足的发展．由于现代超导高磁场的脉冲Ｆｏｕｒｉｅｒ变换核磁共振谱仪的应用，核磁共振定量分析方法的灵敏度、精确度、准确度及分析速度等方面已达到或接近高效液相色谱（ＨＰＬｃ）…的水平．
药物核磁共振定量分析在我国已见诸多篇报道口“，美、英、欧等国和地区药典中都已先后引人了核磁共振定量分析方法．药物定量分析应用核磁共振方法已成趋势，这是因为核磁共振定量分析是以结构分析为基础的分析方法，在进行定量分析之前，必须进行药物的鉴定．因此，药物核磁共振分析是鉴别假冒、伪劣药品的有力武器．我国药典尚未引入核磁共振方法．如果能广泛应用核磁共振定量分析方法，无疑对管理我国的药品市场有着重大的意义．
作者认为，核磁共振定量分析的准确性与选作定量分析的特征峰质子的弛豫方式有很大关系．因为某一药物结构中不同含氢基团由于弛豫机理的差别，导致恢复Ｂｏｌｔｚ一收稿日期：２００６一ｌｚ一１ｌ；收修改稿日期：ｚ００７一０１＿１５
基金项目：国家自然科学基金资助项目（２０４７５０１９）｝胡北省科学基盘资助项目（２。０４ＡＢＡｌｌ８）
作者筒介：张友杰（１９３８）．男．江西人，教授．
＠ｓｌｎａ．ｃｏｍｃｎ。通讯联系人；刘小鹏，电话：０２７—６７８６７９６２８１１６，Ｅ＿ｎｌａＬＩ：】Ｉｕ。ｐ８８２８
２９０波谱学杂志第２４卷ｍａｎｎ平衡完全程度的不同，从而影响单位质子峰积分面积的一致性．这是制约核磁共振定量分析方法准确性和重现性的重要因素．现在流行选作定量用的特征峰常常以甲基单峰为最佳．实际上，经研究表明，甲基峰往往不适于作为定量用的特征峰．因为此峰往往导致核磁信号积分值偏低．除此以外，多项核磁共振实验参数也影响峰面积．为了阐述影响积分面积的因素，选用乙基苯作为定量分析研究的对象．其中含有３种不同弛豫机理的质子基团：甲基、亚甲基和芳氢．作者认为，只有选择其相对积分强度等于或很接近于其质子数时的实验条件才有可能做到比较准确的定量分析．为此，研究了峰面积与延迟时间、脉冲宽度、取数次数、取数时间和发射偏置等等因素的关系，以求得到最佳的定量分析条件．
１实验部分
超导核磁共振谱仪系美国ＶＡＲｌＡＮ公可生产的Ｍｅｒｃｕｒｙｐｌｕｓ一４００型．
分析用电子天平，感量０．０１ｍｇ，系ｓａｒｔｏｒｉｕｓ电子天平．１．１仪器
１．２试剂和试样
乙基苯标样，ｖＡＲＩＡＮ公司随仪器提供．
重水，北京化工厂出品，９９．８％Ｄ２（）．
顺丁烯二酸，Ａ．Ｒ．，上海三爱思试剂有限公司出品，经重结晶处理．
维生素ｃ样品，由市场医药商店购买，系湖北华中药业有限公司出品．
１＿３试样定量分析测定手续
将新购维生素ｃ约２０粒在干燥洁净研钵中研磨成粉末，称取２８．０９ｍｇ（ｗ，）该粉末样品，加入内标顺丁烯二酸７．２３ｍｇ（ｖ【，，）至≠５ｍｍ核磁样品管中，加入重水ｏ．５ｍＬ，在超声震荡器中溶解５ｍｉｎ，同时通以高纯氮气１ｍｉｎ，盖上管帽后，放置，待其中淀粉沉降于管底，溶液澄清后即可进行核磁共振定量测定．测得内标峰（８６．４４）的峰面积Ａｓ和维生紊ｃ的峰（８４．９７或ｄ３．７６）的面积Ａ。，按下式计算维生素Ｃ的含量：
Ｖ．Ｔ．ｃ％＝罾箍ｊｏｏ％
其中丘为维生素ｃ的当量一分子量（１７６．１３）÷定量峰对应的质子数，Ｅ为内标当量（５８．０３６）．
１．４谱仪的调节
将试样放人核磁共振谱仪中，必须经过仔细匀场后再取数，然后进行仔细的相位校正和线形校正，待确定结构正确无误后方可选定定量峰和进行积分．通常每次测定取数至少重复５次．
２结果和讨论
２．１延迟时间ｄ。对积分面积的影响
设置核磁共振实验参数如下：
谱宽ｓｗ＝４７９８．４６Ｈｚ；脉冲宽度ｐ＂一３．ｏ“ｓ；发射偏置ｆｏ，一２５．７５２
８；采样温度Ｔ一２０℃．１Ｈｚ；采样次数ｎ产６４次；取数时间ｎＦｌ．０
第３期张友杰等：药物棱磁共振定量分析参数蚺研究２９１样品：乙基苯（溶剂：氘代氯仿）
延迟时间ｄ－对各峰相对积分面积的影响，见表】
表ｌ延迟时间对各峰相对面积的影响
Ｔａｂｌｅ１Ｅｆｋｃｔｏｆｄｅｌａｙｔｉｍｅ。Ⅱｔｈｅｒｅ【８ｔｉ…ｎｔｅｇｒａｌ
ｏ８ｒｅａｏｆｔｈｅｐｅａｋｓ６０）一２
ｄｅ【ａｙｔ—ｄｌ／ｓｒｅ【ａｔｉ…ｎｔｅｇｒａｌ
０７．２０ａｒｅａｃｔｈｅｐｅａｋｓ（ａｒｅａｏｆＣＨ￡（ｄ２ａ２６０ｏｏ∞０１．２０
由表ｌ数据可以看出，如令乙基苯的亚｝Ｉ｛基质子积分面积为２．０００，随着延迟时间ｄｔ的增加，苯环ｌ质子的积分面积逐渐增加．肖ｄ，一２０ｓ时，积分值与其质子数相吻合（可能包括了很小氘代氯仿残余质子峰面积）．但是，甲基质子峰积分值并不是这样．这是因为其弛豫以甲基自旋转动机制为主．由于甲基高速旋转，相关时问很短，导致弛豫时间很长，加之其受温度影响很大，积分在一定时间内难以达到３．０００的相对值．２．２脉冲宽度ｐｗ对相对峰面积的影响
设置核磁共振实验参数除ｐ∞和ｄ。一２０ｓ外，其它参数同２．１．
从表２数据可以看出．随着脉冲宽度增加．苯环上质子的积分面积下降．这是因为脉冲宽度（翻转角口）加大后，弛豫难以在短时间内恢复到平衡状态．所以，脉冲宽度或翻转角以不超过３０。为宜．甲基质子峰积分面积变化不大，但仍不能接近３．０００值．
表２脉冲宽度ｐｗ对相对峰积分面积的影响
，ｌ、ａｂＩｅ２Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｕｌｓｅｗｉｄｔｈｏｎｔｈｅｒｅ】ａｔｌｖｅＩｎｔｅｇｒａｌａｒｅａｏｆｐｅａｋｓ
０００ｒｅｌａｔｌ…ｎｔｅｇｒａｌａｒ鼬ｏｆｔｈｅｐｅａｋｓ（ａｒｅａ。ｆＣＨ“ｄ２６０）＝２
吣……“…一５———万ｉ—————■ｉ了——————百ｉ
注：本仪器氧核９０９脉冲宽度ｐ∞一９１ｐｓ
２９２波谱学杂志第２４卷２．３采样次数刖对相对峰面积的影响
设置核磁共振实验参数：除ｎ｝和ｄ，＝２０ｓ外。其他参数同２．１．
从表３中苯环质子的数据可以看出，采样次数少，数据重现性差．当达到６４次以上时，数据比较稳定，重现性好．也趋近于其质子总数５．为节省实验时间，加快分析速度起见，累加６４次即可满足一般分析的要求。甲基质子峰积分虽然累加了６４次，数据也基本稳定，但离３．０００值仍有差距．
表３采样次数Ⅱｒ对相对峰积分面积的影响
Ｔａｂｌｅ３Ｅｆｆｅｃｔｏｆｎｕｍｂｅｒｏｆｔｒａｎｓｉｅｎｔｏｎｔｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｉｎｔｅｇｒａｌａｒｅａｏｆｐｅａｋｓ
ｒｅｌａｔｌｖｅＩｎｔｅｇｒａｌａｒｅａ０｛ｔｈｅｐｅａｋｓ（ａｒｅａｏｆＣＨ２（ａＺ６０ｊ一２．０００
＆７．ＺＯａ２．５０Ｓ１．ＺＯ
２．４采样时间毗等参数对相对峰面积的影响
总的来说，采样时间对相对峰积分面积没有太明显影响，为兼顾灵敏度和分辨率两者，建议ａｔ在２．ｏ～４，ｏｓ为宜．在射频场比较均匀的情况下，偏置对峰积分影响也不大．只要不是偏离中心频率太远就可以了。谱宽不宜取得过宽，谱宽覆盖了药物全部质子峰即可，以免谱宽过大，射频场不均匀引起单位质子峰面积的不一致．
２．５技术因素的影响
所谓技术因素是指一些人为操作方式，例如，磁场的均匀度、核磁共振峰的选取、峰面积的界定等．这些因素也往往影响定量分析的准确性和重现性．
根据经验，谱仪的工作状态是十分关键的．磁场均匀度往往由分辨率来量度．定量分析时，谱仪的分辨率最好达到该仪器的出厂指标．
在定量分析特征峰选取的问题上，目前流行的做法是“首选含有多个氢的单峰”．显然首先选用的是孤立的甲基峰．但经本文作者研究表明，因甲基弛豫难以达到完全，所以其表现出来的峰积分值小于３个质子对应的峰面积，导致测定结果偏低．因此，我们认为，在选作的特征峰与其它峰完全分开的条件下，不管对应的质子多少，不管峰形裂分如何，都可选做定量特征峰．在采用内标法的情况下，最好不选用甲基峰，尽管它是一单峰．
另一个问题是峰面积的界定问题．在实际工作中，要想定量测定的重现性好，标准偏差小，界定峰积分面积的起、止点是十分重要的．根据我们的经验，在界定峰起、止点时应将该峰谱图放大，仔细调整相位，取峰形轮廓线与完全水平的基线刚好重合处为其起、止点．这样积分面积重现性良好．顺便指出，内标质子与试样质子的同步完全弛豫是非常重要的，它可以影响测定数
第３期张友杰等：药物核磁共振定量分析参数的研究２９３据的准确性．
２．６核磁共振定量分析的综合因素
综上所述，提出核磁共振定量分析的实验条件如下：
ａ、仔细匀场，达到分辨率ｌ＿０Ｈｚ以下；
ｂ、仔细校正相位，峰形左、右对称，无边带，呈正态分布的标准吸收型峰形．为避免边带可以采用不旋转样品管的操作．
ｃ、仔细校正基线，最好在全部质子化学位移范围内成水平直线；寻找准确的基线与吸收峰底部交点．
ｄ、核磁共振参数参考值如下：凼至２０ｓ；声叫≤３０。；删至６４次；数据点数＂声堇２×ｓｗ×ａｆ；谱宽以覆盖药物全部质子共振频率范围为宜，不宜过宽．偏置位于中心频率附近为宜．
ｅ、在上述条件下，以易于达到完全弛豫的质子峰面积为基数，求出各质子峰面积的相对比．查看各峰相对面积与其代表质子数是否吻合．选择其中分离良好、峰形对称，且峰面积与其质子数十分接近的峰为定量特征峰．
ｆ、在选择和设置好上述条件下，对试样进行测定，至少重复５次．必须着重指出，上述因素即使完全满足了，也不应期望核磁共振方法有很高准确度和精密度”］．因为影响信号积分数值的因素很多，不可能有很高的精度．通常相对偏差在１～２％之内应是满意的了，不宜过分苛求．
我们在上述条件下，对实际药物样品维生素ｃ进行了测定，结果见表４．
表４维生素ｃ含量的核磁共振定量分析结果
Ｔａｂｌｅ４Ｃｏｎｔｅｎｔｏｆｖｉｔ删ｎＣｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｖＮＭＲ
ｒｄａｔｌ…ｎｔｅｇｒａｌａｒｅａ。ｆｔｈｅｐｅａｋｓ（ａｒｅａ。ｆｐｅａｋ（ａ４０８）一ｌ０００）
…ｂ…ｆｄｃｔｃ…Ｌｎａｔｌ。ｎｄ６４４ｄ４９７ｄ４０８ｄ３７６
Ｉｎｔｅｒｎａ【ｓｔａｎｄａｒｄＣＨ（Ｒｍ日）ＣＨ（：Ｈｚ
由表４可看出，在仪器状态很好的情况下，核磁共振定量分析的精确度也可以获得小于１％的好结果，也可以看出在上述分析条件下，选择不同定量特征峰所得到的相对标准偏差的相差在ｏ．１％之内．
２９４波谱学杂志第２４卷３结论
药物核磁共振定量分析法，由于其操作简便，样品用量少，定性鉴定和定量分析同步完成，其它物质和杂质干扰少，无须分离过程，分析速度和精密度可以接近ＨＰＩ。ｃ法．特别是ＮＭＲ定量法不依赖于被测物的高纯标准品即可进行定量分析．这样，定量分析的困难程度大为降低，只要一般标准品（内标）可溶于溶解试样的溶剂之中就可完成定量分析．这又是ＨＰＬＣ法不及之处．核磁共振定量分析由于影响峰面积的因素很多，其标准偏差在ｌ％左右，即为满意结果，不可过分追求．核磁共振法这种精度已能满足现代药品市场的监管要求．
参考文献
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…呲ａｌ…ｌｙｓｉｓ
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出版牡）。２０００。２２５ｚ２６．Ｈｏｕｓｅ（科学技术文献
第３期张友杰等：药物棱磁共振定量分析参数的研究ｚ９５＿＿。●。＿＿＿＿。＿＿＿－－。＿＿＿＿＿＿＿－—Ｈ。＿＿＿＿。－＿＿＿＿＿。＿＿＿＿＿＿＿－—＿＿＿＿＿＿＿＿。＿＿＿＿＿－。●‘。‘‘—＿——。。。。。。－＿＿－－。。。。。一——。。。。。。。。＿●＿－。。。。。。‘—＋———’一
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ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｉｎｇａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｐｅａｋｓｆｏｒｎｏｔｐｒｏｐｏｓｅｄ．ＷｅｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｍｅｔｈｙＩｐｅａｋｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓｂｅｃａｕｓｅｉｔｏｆｔｅｎｈａｓｌｏｎｇｒｅｌａｘａｔｉｏｎｔｌｍｅ．Ｗｉｔｈｔｈｅｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓｄ醅
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