178 中国中西医结合杂志2007年2月第27卷第2期CJIT WM , February 2007, Vol. 21, No. 2
综 述
中药抗肿瘤及其转移机制研究进展
赵 峰 刘培勋
摘要查阅近几年相关文献, 从作用机制方面, 分类综述了中药有效成分、有效部位、单味中药提取物及中药复方等的抗肿瘤及抗肿瘤转移机制研究进展。关键词中药; 抗肿瘤; 转移; 机制; 进展
Progress of Study on Action Mechanisms of TCM in Ant-i tumor and Preventing Metastasis of Tumor ZHAO Feng and LIU Pe-i xun Institute o f Radiation Medicine, Chinese A cademy o f Medical Sciences and Peking U -nion Medical College, Tianj in (300192)
Abstract
In this article, the literatures concerning the mechanism of TCM in ant-i tumor and tumor metas -tasis prevention in recent years w ere review ed and summarized into categories of effective components, effective
portion, extraction of single drug, and T CM compound.
Key w ords traditional Chinese medicine; antitumor; metastasis; mechanism; prog ress 癌症目前已成为人类面临的一大杀手, 死亡率仅次于心血管疾病, 而且呈逐年上升的趋势。目前的化学合成药物虽然抗肿瘤作用确切, 疗效显著, 但有不良反应大、长期应用易产生耐药性等缺点, 所以, 人们迫切希望找到疗效好且不良反应低的药物, 我国的传统中药在这方面显示出了优势。近年来, 广大学者对中药进行了广泛的研究, 不仅发掘出许多具有抗癌活性的中药, 并对已证明具有抗癌活性药物的作用机制作了深入研究, 本综述即对这方面的研究进展作一介绍。
1 中药抗肿瘤作用机制
1 1 诱导肿瘤细胞分化 恶性肿瘤细胞在形态和功能方面都类似于未分化的胚胎细胞, 没有终末分化细胞的性状, 对细胞内正常的分化调节机制缺乏反应。诱导肿瘤细胞分化即肿瘤细胞在药物的作用下发生分化, 向正常细胞方向改变, 丧失恶性增殖能力, 达到抑制肿瘤的目的。
自1971年Friend 等发现二甲亚砜可诱导小鼠红白血病细胞系分化并合成了血红蛋白以来, 相继发现了许多具有诱导分化作用的药物。丹参酮 A 能调节细胞分化相关基因c -myc 、Bc -l 2表达下降, p53及c -fos 表达升高; 作用于细胞周期, 减少S 期细胞数目, 抑制DNA 合成, 从而促进NB4细胞分化, 降低其增殖能
作者单位:中国协和医学科学院放射医学研究所(天津300192)
通讯作者:赵 峰, Tel:022-85683042, E -mai l:zhaofenglunar@ya -力。王泽剑等报道人参炔醇能活化细胞内腺苷酸环化酶(c AMP) 、蛋白激酶C (PKC) 信号通路, 诱导HL -60细胞向单细胞分化。鲜动物药金龙胶囊作用于HL -60细胞后, 分化细胞如中、晚幼粒细胞比例增高, 具有四唑氮蓝(NBT) 还原能力的细胞增多, 细胞吞噬HRP 的能力明显增强, 细胞间信息传递也有所增加。
曾报道三氧化二砷(As 2O 3) 能诱导白血病细胞的分化, 而对实体瘤细胞的诱导分化作用研究报道较少, 杜彩文等观察As 2O 3对人鼻咽低分化鳞癌可移植瘤在BALB/C 裸鼠体内生长的影响。研究发现, 经As 2O 3作用后的癌细胞恶性增殖程度减弱, 并向正常方向转化; 组织学和超微结构观察均提示癌细胞向成熟分化; 免疫组织化学检测结果提示As 2O 3还能通过抑制人鼻咽低分化鳞癌的增殖活性, 促使癌细胞向正
常分化。
1 2 诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡(apoptosis) , 也称细胞程序性死亡(PCD) , 是有核细胞通过启动自身的遗传机制, 主要通过激活内源性DNA 内切酶而发生的自动死亡过程。它是机体清除无用或威胁机体生存细胞的重要机制。长期以来, 肿瘤的研究一直偏重于细胞增生的失调方面, 后来认识到细胞凋亡通路受阻也是肿瘤细胞恶性增殖的重要原因。现在, 诱导肿瘤细胞凋亡已成为治疗肿瘤的重要途径。
4
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酸天冬氨酸蛋白酶起调控作用。吴振等研究了紫草素诱导人黑色素瘤A357-S2细胞凋亡的机制, 发现10 mol/L 的紫草素能上调Bax 和下调Bc -l XL 表达, 通过caspase -9激活的线粒体信号转导途径诱导人黑色素瘤A357-S2细胞凋亡。姜黄素能显著抑制卵巢癌细胞体外生长, 通过下调NF - B(P65) 蛋白表达, 上调caspase -3蛋白表达诱导癌细胞凋亡是其作用机制
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之一。羊栖菜多糖能阻滞肿瘤细胞由G 0/G 1期进入S 期, 进一步研究其对SGC -7901人胃癌细胞内 Ca 2+ i 含量的影响, 结果表明它能使肿瘤细胞内钙库的Ca 释放, 升高肿瘤细胞内Ca 的浓度, 启动细
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胞凋亡机制达到抗肿瘤的作用。黎丹戎等研究不同浓度的汉黄芩素能诱导卵巢癌A2780细胞凋亡, 诱导凋亡作用可能与抑制端粒酶活性有关。王三龙等研究了苏木对K562细胞株的影响, M TT 法检测苏木浸膏有抑制K562细胞增殖活性; 以顺铂作为阳性药进行比较, 进行多方面的实验, 结果证明苏木浸膏抑制K562细胞增殖的机制之一是诱发K562细胞凋亡。
1 3 抑制端粒酶的活性 端粒在真核生物细胞中具有维持染色体完整性和稳定性的功能。正常细胞周期中, 随着细胞的每次分裂, 端粒逐渐缩短。端粒酶则能以自身RNA 为模板反转录合成端粒DNA 序列, 维持端粒的功能。研究证实多数肿瘤细胞中端粒酶活性呈阳性, 而正常细胞中无表达, 认为端粒酶活性表达是恶性肿瘤和细胞永生化的重要标志。近年来, 端粒酶抑制剂的研究已经成为寻找抗肿瘤药的一个新方向。
李桂生等
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9
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性的现象, 有内在耐药和获得性耐药两种。肿瘤的多药耐药性是导致肿瘤化学药物治疗失败的主要原因之一, 目前虽然发现了三氟拉嗪、环孢霉素等几种化学增敏剂, 但其毒副作用太大, 应用受到限制, 所以人们正努力从中草药中寻找高效低毒的逆转药物。
M DR 的发生机制很复杂, 其中多药耐药基因1编码的p -糖蛋白(P -gp) 高表达为其主要机制。从莲子心中提出的甲基莲心碱能逆转人乳腺癌细胞阿霉素耐药株P -gp 的功能和表达, 提高细胞内阿霉素浓度, 逆转M DR
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。粉防己碱(T TD) 是防己中一种主要的异喹
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2+2+
啉类生物碱, 王进等研究表明TT D 能阻滞P -gp 功能, 使骨肉瘤耐药细胞内的染料外排减少, 积累增加, 但TTD 对P -g p 的表达水平没有影响。李贵海等
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研
究粉防己碱对S180小鼠肿瘤细胞多药耐药相关活性分子的表达及活性的影响, 结果表明粉防己碱能降低M DR 表达产物P 170的过度表达, 降低肺耐药蛋白(LRP) 的表达, 抑制细胞T OP 的活性, 干预化疗诱发的肿瘤细胞多药耐药的产生。诱导癌细胞凋亡是治疗肿瘤的重要途径, 近期研究表明, 细胞凋亡相关因子及基因异常也能引起肿瘤细胞产生多药耐药性。赵芳等
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报道表没食子儿茶素没食子酸酯在体外能逆转
K562/A02细胞对阿霉素的耐药性; 增加细胞内化疗药物浓度, 以及通过改变凋亡相关蛋白Bc-l 2和Bax 的相对表达量, 增加Bax/Bc -l 2比值, 从而促进细胞凋亡是其逆转耐药的机制。
1 5 调节免疫系统 中医学认为, 肿瘤的形成是机体正气不足而后邪气踞之所致, 正气虚 伴随着肿瘤发生、发展、治疗和预后的全过程。现代免疫学认为, 人体的免疫系统具有免疫监视功能, 能监督机体内环境出现的突变细胞及早期肿瘤, 并予以清除。因此, 肿瘤与机体免疫系统的状态密切相关, 增强免疫功能对于治疗肿瘤、改善患者生存质量、延长生存期有着重要的作用。
中药扶正培本、活血化瘀、补气健脾类复方大多能增强免疫功能。灵龙颗粒能在抑制肿瘤生长的同时提高免疫功能, 能明显增强荷瘤小鼠的迟发性过敏反应(DTH) 及细胞丝裂原(ConA) 诱导的淋巴细胞转化反应, 并能提高荷瘤小鼠腹腔巨噬细胞TNF - 活性
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报道应用蝎毒对人肝癌Be-l 7404细
胞处理后, 在各个浓度阶段端粒酶活性均出现了明显
的改变, 细胞生长明显受抑制, 抑制程度与浓度有关。750 g /ml 剂量的苦参碱对肝癌细胞株HepG 2端粒酶活性有一定抑制作用, 进一步研究证明与抑制端粒酶逆转录酶(hTERT ) 有关; 而且一定浓度的苦参碱还有细胞周期阻滞作用
11
。黄芪多糖是一个很好的免疫
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调节剂, 具有抗肿瘤作用, 姚金凤等研究发现黄芪
多糖能降低HL -60细胞内端粒酶活性, 这可能是其抑
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制肿瘤增殖的机制之一。黄富春等研究榄香烯乳能抑制Lovo 细胞的恶性增殖, 抑制作用与下调端粒酶活性、诱导细胞凋亡以及使结肠癌细胞阻滞在G 0/G 1期有关。淫羊藿甙能通过基因-蛋白-细胞效应的级联调节作用显著抑制H L -60细胞的端粒酶活性
14
。
李强等对30例肝癌患者应用紫龙金作为免疫调节
剂进行临床观察, 发现对照组中T 淋巴细胞亚群、NK 细胞、B 细胞群活性均明显增高。
中药含有的多糖类主要活性为免疫增强作用, 当归多糖(ASDP) 是一种新型的生物反应调节剂, 高浓度的淋巴
。
1 4 逆转肿瘤细胞多药耐药性 多药耐药(MDR) 是指肿瘤细胞对一种药物出现耐药的同时, 对
细胞增殖作用和NK 细胞对靶细胞(K562) 的杀伤作用
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生长和肿瘤向远处转移过程中都扮演了重要角色。肿瘤中的血管生成后, 加快了营养供给及代谢产物的清除, 为肿瘤的持续、恶性生长创造条件。血管生成同时也是肿瘤转移自始至终所必须的。研究表明, 肿瘤中微血管数量与进入循环的肿瘤细胞数相关; 另外, 由于肿瘤新生血管的基底膜呈碎片状, 易于渗漏, 与成熟血管相比更易被肿瘤细胞穿透而发生转移。因此, 抑制肿瘤血管生成对有效地抑制肿瘤的转移有重要的作用。
肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程, 选择性降解血管基底膜和细胞外间质, 内皮细胞分裂、游走和增殖是其中关键部分, 这些过程受血管生成诱导剂和抑制剂调节。其中巨噬细胞产生的血管内皮生长因子(VEGF) 最为重要。唐春兰等
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。灰树花多糖能显著增强荷瘤小鼠脾指数、巨噬
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细胞吞噬功能、淋巴细胞转化能力等, 具有抑瘤和免疫调节作用。
2 中药抗肿瘤转移作用机制 侵袭和转移是肿瘤最基本的生物学特征, 也是恶性肿瘤的致死主因。据统计, 临床诊断出原发肿瘤时, 约50%的患者已产生远处的转移, 而目前的手术、放化疗等方法对已多灶性分布的恶性瘤的治疗效果也不显著, 因此, 寻找有效的抗肿瘤转移药物对于防治肿瘤, 降低癌症病死率具有重要意义。
2 1 阻断肿瘤细胞迁移通路及基因水平调节 肿瘤自原发部位向远处转移, 主要经过:(1) 原发瘤增殖; (2) 瘤细胞侵袭毗邻的基底膜; (3) 瘤细胞穿透并进入血管或淋巴管, 然后随血液或淋巴液迁移; (4) 瘤细胞停留在远处的血管床后, 再次侵袭基底膜, 选择部位定居并增殖进而形成转移灶。转移灶的瘤细胞又可以进入下一轮迁移过程, 这样就形成多处转移, 在体内形成多处肿瘤。因此, 只要切断肿瘤转移过程的一个或多个环节, 即可达到抑制转移的目的。
黏附参与肿瘤侵袭转移的整个过程并起重要作用, 肿瘤细胞在侵袭基底膜时, 首先要有能力黏附在基底膜上。复方丹参对PG 细胞的激活和静息内皮细胞的黏附性有明显抑制作用, 并可抑制黏附分子CD44、CD54的表达。
肿瘤细胞在成功黏附之后, 要通过分泌一系列酶来降解基底膜(BM) 和细胞外基质(ECM ) , 才能进入循环系统, 其中基质金属蛋白酶(MMPs) 是最重要的一类。大黄素处理人高转移巨细胞肺癌PG 细胞后, 细胞侵袭能力显著下降, 研究发现大黄素能抑制M MP -1和MM P -9的分泌, 降低肿瘤细胞对BM 和ECM 的降解能力。去甲斑蝥素能影响人原发性胆囊癌GBC -SD 细胞MM P -2及其抑制因子T IMP -2的表达, 降低BM 和ECM 的降解破坏
25
24
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研究中药姜黄的主要
单体成分姜黄素 可通过抑制VEGF 的分泌和表达, 从自分泌和旁分泌两种途径抑制人肺腺癌细胞A549裸鼠抑制瘤血管生成。陈明伟等
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研究人参皂甙
Rg3可显著抑制肿瘤细胞和血管内皮细胞的血管生长调控因子蛋白表达, 通过不同靶点作用于肿瘤细胞影响肿瘤新生血管的生成。白及可抑制肿瘤血管生成因
子与其受体结合, 并有强大的血管栓塞作用, 达到抑制肿瘤血管生成的作用
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。雷公藤甲素通过干预PAs/
纤溶酶系统, 降低内皮细胞尿激酶型纤溶酶原激活物(u -PA) 的表达, 达到抑制血管内皮细胞增殖及血管生成的作用
31
。
3 结语 到目前为止, 从广大学者对中药抗肿瘤作用的研究成果来看, 中药确实如人们所预料的一样, 在抗肿瘤方面显示出了很大的潜力和广阔的前景。近年来, 随着肿瘤发生、发展过程中多种机制被发现和进一步阐明以及现代分离、分析技术的发展, 为从分子机制上研究中药中提取的单体成分抗肿瘤作用以及寻找中药作用的明确靶点提供了条件。但是, 中药抗肿瘤机制的研究也存在着不足和制约条件, 如中药提取物中含有多种成分, 导致其有多个作用靶点; 虽然多种中药有明确的体内、体外抗肿瘤作用, 但是抗肿瘤作用的机制研究却很少。所以, 中药抗肿瘤作用及其机制, 还需要更深入、更规范的研究。
参考
文献
。
侵袭、转移的促进和抑制也受与其相关的一些基因调节。体外实验表明, 罗勒多糖能恢复细胞间的正
常通讯功能, 并降低诱导转移基因c -m yc 、T iam -1的表达, 提高抑制肿瘤细胞转移基因nm23的表达, 从而改变肿瘤的恶性状态, 抑制肿瘤细胞的转移。威脉宁可通过提高肿瘤细胞间黏附分子E -cadherin mRNA 及E -cadherin 蛋白的表达, 使细胞间紧密结合, 防止瘤细胞的分离和脱落; 同时还可以通过抑制瘤组织微血管形成, 抑制肿瘤的生长和血道转移。
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(收稿:2006-05-10 修回:2006-06-16)