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讲座与综述
抗高血压新药研究进展
陈发秀 胡坚
[中图分类号] R 972 4 [文献标识码] A do i :10. 3969/.j iss n . 1003 9198. 2010. 05. 021
心血管病、脑血管病和恶性肿瘤是目前对人类威胁最大、死亡率最高的三大疾病, 而高血压是我国最常见的心血管疾病, 也是心肌梗死、心力衰竭、脑卒中、终末期肾病和外周血管疾病的重要病因与危险因素之一, 严重影响着人们的生活质量和生命安全。随着高血压基础研究和治疗学等方面地不断深入, 高血压治疗已有巨大进步, 但高血压仍然是世界范围内的重大公共问题。目前临床用于治疗和控制高血压的药物种类较多, 虽然可以有效降低血压, 但也存在降血压作用时间较短、价格昂贵、不良反应较多及血压控制不理想等缺点, 严重影响了治疗的依从性。因此治疗要在有效控制血压水平的同时, 预防和逆转患者的器官损伤, 维护患者的生活质量, 减轻患者和社会的负担。本文综述了抗高血压新药的研究及应用进展, 以期为抗高血压的临床应用及科研工作提供参考。1 抗高血压新药的研究进展
1 1 肾素抑制剂 肾素是一种蛋白水解酶, 是血压的重要调节因子, 抑制血浆肾素的活性对保护靶器官如心脏和肾脏非常重要。在肾素 血管紧张素 醛固酮系统(RAA S) 中, 肾素催化血管紧张素原形成无生物活性的十肽中间产物血管紧张素 (A ng ), 血管紧张素原是它的唯一产物, 因此, 抑制肾素的活性可使RAAS 的限速过程受限, 导致体内Ang 、血管紧张素! (A ng ! ) 及醛固酮含量下降, 进而引起血管舒张, 水钠排出量增加, 血压下降。肾素抑制剂作为一类新的降压药, 其能有效地、高度选择性地抑
制RAA S 系统, 具有抗交感作用而避免血管扩张后反射性的心动过速, 能改善心衰患者的血流动力学, 对肾脏的保护作用强于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 和A ng ! 1型受体(AT1) 拮抗剂(ARB ), 预期不良反应少等优点[1]。
早期开发的肽类和拟肽类肾素抑制剂, 如依那克林、雷米克林等, 由于合成的成本高而且其药动学特性不佳使开发受到很大阻碍。目前, 肾素抑制剂代表药物有阿利吉仑(a liskiren ), 具有亲水性, 利于口服, 半衰期40h , 只需1日1次口服。研究显示, 阿利吉仑单用具有24h 强效降压的效果, 与其他类型的抗高血压药物联用, 也显示出较好的疗效, 且克服了肽类肾素抑制剂口服无效或生物利用度低、消除快的缺点, 具有独立于降压之外的肾脏保护作用, 并可用于有多种危险因素的高血压患者
[2 7]
推广。AT 受体有AT 1和AT 2等亚型。最近研制的新ARB 奥美沙坦酯(o l m esa r tan m edoxom il ) , 与其他3个ARB (氯沙坦、厄贝沙坦和缬沙坦) 相比较, 奥美沙坦酯能更好地降低高血压患者的舒张压, 其降低舒张压的效果相当于其他ARB 与氢氯噻嗪联合使用的效果; 与其他类型的抗高血压药物联用, 也显示出较好的疗效; 且奥美沙坦酯作用持续时间长, 1d 只需用药1次, 不良反应少, 耐受性与安慰剂相近[10 12]。
1 3 醛固酮受体拮抗剂 醛固酮受体广泛存在于肾脏、心脏、脑和血管组织。醛固酮系统过度激活可导致血管纤维化、左室肥厚、心力衰竭、高血压、内皮功能紊乱、纤维蛋白溶解减弱和心律失常等。传统醛固酮受体拮抗剂(螺内酯) 为一非选择性的醛固酮受体阻滞剂, 可以有效地抑制醛固酮的不利作用, 诸如血管炎症和坏死、血管内皮功能损伤、纤维蛋白溶解降低、心脏和血管纤维化、高血压、左心室肥厚、充血性心力衰竭和心律失常等, 但同时也伴有许多不良反应, 如男性乳腺发育、阳痿和女性月经紊乱等, 其主要原因是螺内酯可同时作用于其他类如雄激素和孕酮受体, 严重影响了其临床应用[13]。
依普利酮作为第一个选择性醛固酮受体拮抗剂, 可选择性作用于醛固酮受体, 对雄性激素和孕酮受体的亲和力低, 能有效地降低收缩压和舒张压。其次, 依普利酮还可逆转左室肥厚, 显著减轻肾小球的超滤作用, 减轻高血压患者的蛋白尿, 对合并糖尿病的高血压患者, 这种肾脏保护作用更为明显。另外, 依普利酮降压作用不依赖于肾素水平, 对低肾素型高血压患者靶器官保护作用更强。最后, 醛固酮受体拮抗剂与ACEI 或ARB 合用或单独用于治疗高血压和其他
。但与其他
形式的降压治疗相比, 肾素抑制剂在长期随访的疗效、长期安全性情况等方面的益处差距较大[5]。
1 2 ARB ACEI 虽有理想的降压作用和靶器官保护作用, 但部分患者因频繁咳嗽和血管神经性水肿而终止治疗, 因此就有了ARB 的问世。AR B 通过阻断AT 1介导的血管平滑肌收缩反应, 使外周阻力降低而实现降压, 其是在受体水平阻断所有A ng ! 的作用, 所以能够比ACEI 抑制剂更为完全地抑制A ng ! 的不利效应。AR B 对高血压患者的心脏、血管和肾脏有直接的保护作用, 而且这种保护作用不依赖于药物的降压效应。这些特点无疑增加了受体阻滞药作为降血压药的临床应用价值, 特别是对高危高血压患者[8 9]。
最早研究的AR B 沙拉新(sara lasi n)
作者单位:330006江西省南昌市, 江西省人民医院一部C 区
是类似于AT 的肽类, 因口服无效, 作用时间短, 并有部分AT 激动作用而未得到
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压效果呈正相关性; 动物实验及临床试验未发现肾脏自身免疫性疾病, 其可能是一种安全的疫苗。
1 6 4 AT 1受体疫苗:AT 1受体是RAS 的终末环节, 选取AT 1受体作为免疫作用的靶点可直接阻断A ng ! 的作用。廖玉华等[22]设计了ATR 12181等短肽, 制备成AT 1受体短肽疫苗来主动免疫S HR, 结果显示ATR12181能在一定程度上降低血压, 减轻高血压引起的肾脏形态结构改变, 且AT 1受体疫苗ATR12181能预防高血压的进展和减轻靶器官的损害, 安全性良好。
用疫苗来防治心血管疾病是当前医学发展的一个方向, 若上述疫苗能成功上市, 必将是人类在防治心血管疾病史上的一个重大进展。
1 7 基因治疗 高血压作为一种多基因遗传性疾病, 是基因结构及表达异常的结果。因此高血压的基因治疗也逐渐成为目前高血压治疗研究的热点。基因疗法包括正义基因(基因转移) 和反义基因(基因抑制) 。
研究证实基因治疗不但可以持续稳定地降低血压, 而且还能从根本上控制高血压发生, 同时可能有效控制高血压的家族遗传倾向, 这种理想效果暗示高血压基因治疗不再是空想。当然, 高血压基因治疗也面临着一些亟待解决的问题, 如怎样选择理想靶基因。高血压是一种多基因调控性疾病, 而目前资料多以单基因作为靶点治疗研究, 因此, 选择多靶点基因进行综合治疗将是高血压基因治疗研究的重要方向, 但对人体的长期影响仍需要进一步明确。2 展望
高血压严重危害人们的身体健康, 人类仍在积极寻找理想的抗高血压药物及研究有效、合理的治疗方案。近年来的研究显示, 相对于目前的降血压药, 高血压的基因治疗具有长效、高效、靶器官保护良好等优点, 且无明显的不良反应。虽然有关研究目前还不成熟, 但无疑具有非常诱人的前景。此外, 钠泵拮抗剂、钾离子通道开放药、咪唑啉受体激动剂、多巴胺受体激动剂、作用于5 HT 受体的
抗高血压药物同样有效, 并降低心血管和肾脏疾病的终点事件[14 15]。该药已获美国食品和药品管理局(FDA ) 的批准, 可单独应用或与其他药物合并使用以治疗高血压。
1 4 中性内肽酶 血管紧张素转化酶(N EP ACE ) 双重抑制剂 肾素 血管紧张素系统(RA S) 在血压调节的生理过程中起着极其重要的作用, 因此ACEI 成为目前最重要的抗高血压药物。心房利钠肽(AN P ) 具有利钠、利尿、舒张平滑肌、降低血管作用, 且能抑制内源性醛固酮的释放, 有利于高血压与心力衰竭的治疗。
近年来, 此类药物有多个新药在研究开发中, 如有奥马曲拉(o m aP atr ilat , B M S 186716) 、山帕曲拉(samP atr ilat) 、法西多曲(fasido tril) 和格莫曲拉(ge m oP atr i lat) 等。临床研究表明, 奥马曲拉抑制剂的生物利用度良好, 且有强效和长效的降压作用[16], 但由于用药后, 特别是在黑人高血压患者中血管神经性水肿的发生率高, 使其诸多良性作用面临挑战[17]。虽然目前此类药物的临床研究资料较少, 但从作用机制来看, 这类药物可能是较理想的抗高血压药, 在未来抗高血压治疗中将占据重要地位。
1 5 内皮素受体拮抗剂(ETRA ) 内皮素(ET ) 是一类具有强力血管收缩作用的肽类物质, 具有强大的血管收缩功能, 同时可刺激多种细胞有丝分裂, 增强血管紧张素和醛固酮分泌, 降低抗利尿激素分泌。此外, ET 也可加强中枢及外周交感神经活性, 能刺激肾素、醛固酮等的分泌。因此, ETRA 作为血管舒张药能降低高血压患者的血压, 在临床上将有广泛的应用前景。
第一代ETRA 是以B Q 123为代表的选择性ETRA, 它们对高血压等心血管疾病有一定治疗价值, 但肽类药物体内半衰期短, 口服生物利用度低, 限制了它们的临床应用。第二代ETRA 即非肽类ET 受体拮抗剂, 分为非选择性ETRA (ETA /ETB) 和选择性ETRA (ETA ) 。波生坦是首个可口服的ETRA, 与ETA 受体的亲和力高, 具有较好的口服安全性和耐受性, 不良反应主要有肝功能损害和致畸作
用。临床研究显示, 波生坦能降低高血压患者的血压, 同时不引起反射性心动过速或影响神经内分泌系统的活性; 其次, 波生坦也可提高肺动脉高压患者的运动耐力, 改善其血流动力学异常, 明显降低肺血管阻力。
1 6 抗高血压疫苗 动物实验和人体研究都显示免疫应答参与了高血压的发病, 在恶性高血压和难治性高血压患者血清中发现抗AT 1受体抗体, 这种自身抗体具有类似A ng ! 样作用参与高血压的发病。因此, 免疫反应可能是高血压发生发展的重要机制之一[18]。目前, 抗高血压疫苗的研究重点集中在RA S 的作用环节上。正在研究的疫苗主要有:肾素疫苗、Ang 疫苗、A ng ! 疫苗、AT 1受体疫苗。
1 6 1 肾素疫苗:从1951年开始, 对于抗肾素血清的免疫研究在不同的种系和实验模型中获得成功。M ichel 等[19]用纯化的人肾素主动免疫血压正常的绒猴, 这种灵长类动物同源肾素的模型产生了明显血压下降和完全的血浆肾素活性抑制效应, 但免疫的绒猴肾脏出现自身免疫性疾病。
1 6 2 A ng 疫苗:A ng 是从血管紧张素原降解到Ang ! 过程中的一种中间状态短肽, 即没有特定的生成部位, 也没有特定的受体, 引起自身免疫性损伤的可能性小, 一般需与免疫原性较强的破伤风类毒素、钥孔嘁血蓝蛋白(KLH ) 或无毒重组白喉毒素等载体相偶联。A ng 类似物 破伤风类毒素载体蛋白组成的疫苗(P M D 2850):G ard i ner 等[20]研究表明P M D 2850能选择性地抑制外源性A ng 的升压效应, 但所生成的抗体也可与血管紧张素原结合, 其意义不明确。Ang 类似物 K L H 组成的疫苗(PM D3117):研究表明采用Ang 疫苗进行主动免疫能产生持续长时间的治疗性抗体反应, 短期安全性较好, 但降压效果不佳[21]。1 6 3 A ng ! 疫苗:A ngQ b 是通过在A ng ! 的N 末端氨基酸CGG 处连接病毒样颗粒而制成的疫苗。研究表明主动免疫疫苗后能产生高滴度的抗Ang ! 抗体, 从而能有效抑制A ng ! 与其受体的结合, 达到降低血压的效果, 且抗体的浓度和降
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药物、神经肽Y 2受体拮抗剂、髓脂素、一氧化氮类似物等也是目前正在开发的降压药物。
相信随着对高血压发病和血压调控机制的深入研究, 人们将会寻找到更多新的降血压作用靶点, 而作用靶点的发现, 可导致一大类或几大类作用机制的降压新药问世。今后研发的重点应该是可平稳降压、保护靶器官损伤, 而且具有较好效应/价格比的长效抗高血压药物。
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