充血性心力衰竭患者利尿剂抵抗
利尿剂是有症状性心力衰竭患者重要的治疗药物，可有效治疗心衰引起的水肿症状，并改善心血管血液动力学。然而，有一部分患者可能对利尿剂产生抵抗。利尿剂抵抗定义为：在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消失的临床状态（1），其在心衰患者中的发生率约为1/3。利尿剂抵抗在慢性严重心衰或长期应用利尿剂的患者中比较常见（2），并与总死亡率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关（3），本文就利尿剂抵抗的机制、临床意义和治疗策略作一综述。
1 心衰时利尿剂抵抗的原因及机制
服用短效利尿剂（如呋塞米）时，只要其在管腔液中的浓度足以抑制Na-K-2Cl协同转运体，即可产生利尿钠作用。6小时后尿液中呋塞米的浓度降至阈值以下，在随后的几天内将出现代偿性钠潴留，这种现象称为利尿后钠潴留。如钠摄入高，利尿后钠潴留即可完全抵消利尿剂的作用，从而无法达到负钠平衡（4）。健康者高钠饮食后，给予呋塞米（无论口服还是静脉注射）6-24小时钠盐重吸收即显著增加，且可完全抵消呋塞米的利尿效应（5）。CHF患者如钠摄入量>100mmol/l，利尿后钠潴留将完全代偿利尿剂使用期间所产生的排尿钠作用。对水钠摄入量控制依从性差是利尿剂抵抗的主要原因之一，此外，以下因素可能与利尿剂抵抗有关。
1.1心衰时利尿剂药物动力学变化
充血性心衰时，襻利尿剂的药物动力学有所变化，呋塞米在尿液中峰浓度降低，达峰时间延长，而吸收总量无显著下降。这些变化并不很显著，可以通过中等程度增加剂量而克服（6）。此外，近端小管将利尿剂分泌至管腔液是呋塞米产生利尿效果的重要步骤，与呋塞米有相同转运途径的有机离子（如丙磺舒、青霉素、尿液中的内源性有机酸等）对有机阴离子转运体的损害使其分泌不足，在Henle’s襻中的浓度不能达到治疗所需剂量，这时虽然襻利尿剂的生物学活性没有发生改变，但需增加剂量以达利尿目的（7,8）。
1.2 肾功能受损
无论是否接受治疗，严重心衰患者多有不同程度的肾功能损害。在肾功能衰竭时，由于肾血流量下降和小管输送利尿剂作用受损，同时由于累积的有机离子协同转运体的竞争，近端小管运输系统（有机离子/Na＋-协同转运体）能力下降（7），襻利尿剂不得不相应增加剂量以达到管腔内充足的血药浓度。
1.3 低钠血症
由于远端肾小管钠盐转运减弱和继发性高醛固酮血症，低钠血症通常伴有利尿作用下降。低钠血症可能是由于利尿剂的应用，尤其是噻嗪类，但更多的时候是由于严重心衰导致对渴感的刺激，并且非渗透性刺激血管加压素系统，使自由水的排出受损（9，10）。当患者对控制水摄入依从性差时，这个问题尤为突出。心衰患者的低钠血症生存率低，并且是病情进展的标志。
1.4 水钠潴留
严重心衰时，由于血管紧张素II和儿茶酚胺对近端小管的作用，刺激近端和远端小管对钠盐的重吸收，近端小管钠盐的被动重吸收和集合管醛固酮介导的钠的重吸收被易化，而且，对心房利尿钠肽的抵抗也加重了心衰时钠潴留。动物试验表明，长期给予襻利尿剂可导致远曲小管上皮细胞肥大和增生，使此部位钠的重吸收增加，减弱了利尿剂的作用，并导致剂量－反应曲线右移
（11）。人体也会出现类似的代偿机制，严重心衰患者在应用襻利尿剂时，近端小管钠盐重吸收增加，通过刺激肾单位的更远端部位的钠盐吸收，以减少尿钠排出。
此外，（非甾体类抗炎药物通过抑制环氧化酶干扰前列腺素的合成而拮抗利尿剂的排钠作用12）。Hall等[13]指出,停用小剂量(100mg)阿司匹林,利尿剂的需要量就会明显减少。
2 利尿剂抵抗的临床意义
尽管利尿剂治疗心衰对死亡率的影响缺乏大规模的临床试验结论，但有研究表明有关利尿剂抵抗
患者预后差。Neuberg等（14）评价了PRAISE（ Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation）研究中1153名心衰患者利尿剂的反应，结果发现利尿剂抵抗与总死亡率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关，且大剂量襻利尿剂（呋塞米>80mg/日或布美他尼>2mg/日）与进展性心衰患者的死亡率独立相关，从而认为利尿剂抵抗可作为CHF患者的预后指标。 3 利尿剂抵抗的治疗策略
在确认存在利尿剂抵抗之前,必须全面治疗心衰,包括应用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、地高辛等; 避免应用非甾体类抗炎药调整饮食中钠和水的摄入量（钠摄入100mmol/l，同时不伴有体重下降，应考虑患者饮食依从性差。根据心衰时襻利尿剂药物动力学的变化特点，增加其应用剂量可能是有效的治疗策略。Gerlag和Van,Meijel（15）等证实了大剂量呋塞米（250－4000mg/天，口服或静脉注射）的有效性。此外，临床常用的对抗利尿剂抵抗的方法有;
3.1 持续输注利尿剂
由于襻利尿剂作用时间短，间歇性给药会导致钠潴留反弹，Wakelkanp（16）等研究发现，健康人群给予呋塞米多次静脉弹丸式注射，其利尿作用和排尿反应随着给药次数显著下降，第3次静注30mg呋塞米与首剂注射相同剂量的呋塞米比较，其利尿作用较首剂下降35％，尿钠排泄下降52％，而持续静脉输注可完全防止利尿后钠潴留的发生。Dormans（17）等比较持续输注较大剂量呋塞米与相同总剂量弹丸式注射的效果，结果发现持续输注法在尿排量、钠盐排泄等方面均显著高于弹丸式注射法。其他研究者(18,19)也证实连续输注呋塞米要比弹丸式给药的利尿作用更为显著，对于中重度心衰患者是一种合适的方法。持续输注呋塞米的剂量在3-200mg/小时之间，大部分患者所用的剂量为10-20mg/小时，或布美他尼0.5mg弹丸式注射后继以0.5mg/小时连续输注（20）。
3.2 联合应用利尿剂。
同时应用作用于肾单位不同部位（远端小管或近端小管）的利尿剂和襻利尿剂可产生相加或协同作用。已证实在CHF患者加用氢氯噻嗪、美托拉宗或乙酰唑胺以抑制Henle’s襻升支粗段远端和/或近端钠的重吸收，可有效解除利尿剂抵抗（21,22）。通常来说，当加用第二种利尿剂时，襻利尿剂的剂量不应改变（23），最常用的联合用药是噻嗪类药物，可以全剂量方式增加（50-100mg/天双氢克尿噻或10mg/天美托拉宗）。因这种方案易出现合并症，建议仅用于住院患者。另一种可行的方案是以全剂量噻嗪类药物起始，当水肿得以控制时，将噻嗪类药物剂量减至每周3次。非住院患者，建议小剂量噻嗪类药物（美托拉宗2.5mg/天，连续3天，安全且有效（23）。在循环中醛固酮浓度升高时，集合管利尿剂（如螺内酯）单用或联合应用襻利尿剂可取得较好的效果。
3.3 合用ACEI类药物
ACEI通常可成功治疗有利尿剂抵抗患者的难治性水肿，使得患者体重减轻，血肌酐水平下降并改善低钠血症（24），但如不与襻利尿剂联合应用则无效（25）。而且，小剂量ACEI起始（而不是常用剂量），可增强呋塞米的利钠作用（26），因而建议严重心衰患者应以小剂量ACEI（如卡托普利6.25mg）联合襻利尿剂治疗。但长期治疗时需逐步将ACEI滴定到标准剂量（以临床试验中确定的剂量为标准）。
3.4其它措施：包括应用阻滞中枢性内肽酶或V2血管加压素受体，联合应用多巴胺1-1.5ug/(kg.min)等.
总结：在长期应用利尿剂时，部分患者可能需增加利尿剂剂量或最终出现利尿剂抵抗。在除外依从性差等原因后，可加大应用剂量或改用静脉用药，持续静脉输注优于弹丸式注射，在应用襻利尿剂的基础上加用噻嗪类药物可有效起到排尿钠作用。在心衰的治疗中，临床医师要注意到利尿剂抵抗的问题，尽量在治疗过程中避免出现利尿剂抵抗，一旦出现，应积极采取措施予以控制。