治疗缺血性脑血管疾病的药物简介（一）
王怀良
１１００００中国医科大学临床药理教研室
平、氟桂利嗪、肉桂苯哌嗪等。这里仅介绍尼莫地平和氟桂利嗪。 尼莫地平
尼莫地平可迅速自胃
肠道吸收。健康人口服６０ｍｇ，生物利用度为５％～１３％，血浆蛋白结合率为９８％，分布容积为０．９～２．３Ｌ／ｋｇ，ｔ１／２β
用。有报道尼莫地平对培养的神经元损伤（某些神经毒引起）有直接保护作用。因此认为尼莫地平对脑缺血，脑损伤以及老年性记忆功能障碍的保护作用除了扩血管功能外，还有对神经元的直接保护作用。尼莫地平对脑血流（ＣＢＦ）的影响取决于机体的功能状态，例如尼莫地平能明显增加清醒自发性高血压大鼠的ＣＢＦ，而对清醒正常血压大鼠的ＣＢＦ则无影响。脑缺血时尼莫地平有脑保护作用。Ｋａｚａｄ于１９７９年报道猫脑缺血前７分钟腹腔注射尼莫地平１ｍｇ／ｋｇ，能明显降低缺血２４小时的死亡率。尼莫地平能改善缺血区ＣＢＦ，减小梗塞体积，改善神经功能，减轻缺血性脑损伤程度，并能明显降低死亡率，而对血压则无明显影响。但也有少数报道对局部或全脑缺血动物应用尼莫地平治疗未见疗效。 尼莫地平能阻滞血管平滑肌和神经元电压依赖性钙通道，有显著降低神经细胞内钙的作用，对神经元二氢性脑水肿、血管原性脑水肿、颅内压增高等。
（３）血液稀释药：这类药物通过降低血细胞比容，增加脑脊液，增多氧释放而改善脑循环。
（４）神经保护治疗：应用脑细胞 保护剂等神经保护药旨在增加脑部血流和氧的消耗，改善脑组织代谢和促进大脑功能恢复。
出血性脑血管病 出血性脑血管疾病的急性期治疗主要包括病因治疗、应用脱水剂、缓解脑血管痉挛、应用止血药和利尿药等。
在上述两种脑血管疾病中，缺血性脑血管病在临床上更常见。
改善缺血区血液供应的药物
钙通道阻滞剂不仅改善脑血管疾病引起的脑缺血，而且对神经元有直接保护作用，能减轻缺血性脑损伤。这类药物通过多个环节发挥防治缺血性脑血管疾病的作用：①抑制细胞外钙离子内流和细胞内贮钙离子释放，松弛血管平滑肌，扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑循环及脑代谢；②抑制血小板凝集，增强红细胞变形力，降低血液黏度；③对抗钙超载造成的脑细胞损伤。钙通道阻滞剂用于防治血栓形成和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛。
常用的治疗缺血性脑血管疾病的钙通道阻滞剂有尼莫地平、尼卡地减少。这些改变又加重缺血。再灌注后缺血灶相对于周围脑组织处于高渗状态，大量水分向缺血灶渗透，进一步加重脑水肿。大面积脑水肿导致颅内压升高，又使静脉回流受阻及动脉灌流阻力增大，如此形成脑缺血、水肿、颅内高压恶性的循环，严重者可发生脑疝，甚至危及生命。脑血管病的治疗原则
脑血管病的治疗原则包括综合治疗、药物治疗的个体化方案、加强护理、防治并发症、康复治疗以及根据病因及病情采取针对性治疗措施。例如，对昏迷病人注意保持呼吸道通
为１．７～７．２小时。静脉注射时，ｔ１／２α为７分钟，ｔ１／２β为０．９～１．５小时。尼莫地平的脂溶性高，较其他二氢吡啶类化合物（硝苯地平、尼群地平）易通过血脑屏障。
尼莫地平是第一个作为细胞保护药治疗脑卒中进行临床评价的钙通道阻滞剂。有几项随机对照的临床研究得出的结论显示，尼莫地平在防止继发于动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血造成的神经功能缺失有效。但迄今为止尚不能确定尼莫地平的主要临床作用是通过神经保护还是血管扩张机制产生的，也没有得到应用尼莫地平后经血管造影证实的改善脑血管痉挛的作畅，防治肺内感染，控制危险因素，恢复期进行认知功能，语言训练和肢体运动功能的恢复治疗等。
缺血性脑血管病 缺血性脑血管病的药物治疗包括改善缺血区血液供应、防治缺血性脑水肿、血液稀释药、神经保护治疗以及相应的对因治疗。
（１）改善缺血区血液供应：改善缺血区血液供应，可阻断脑梗塞病理过程。这类治疗药物包括抗凝血药、纤维蛋白溶解药、抗血小板药、钙通道阻滞剂、血管扩张药等。
（２）防治缺血性脑水肿：应用脱水药物可以纠正脑缺血引起的细胞毒
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CHINESECOMMUNITYDOCTORS
吡啶受体的亲和力明显高于硝苯地平和尼群地平。应用膜片钳技术证明尼莫地平阻断神经元Ｌ型电位依赖性钙通道，但脑内神经元的钙通道主要是Ｎ型钙通道，某些神经元的Ｌ型钙通道的内向性钙电流只占３０％左右。说明尼莫地平仅能抑制脑内神经元的部分钙电流。尼莫地平对脑血管的选择性作用
＋２＋
明显强于外周血管，其对高Ｋ、Ｃａ、
个临床试验对尼莫地平用于治疗缺血性脑卒中的疗效进行评价，均为多中心、随机、双盲的临床试验。Ｇｅｌｍｅｒ（１９８８），Ｐａｃｉ等（１９８９）曾报道尼莫地平临床试验结果，认为该药的疗效优于安慰剂，降低死亡率，改善神经症状。但后来的数个临床试验结果则表明尼莫地平的疗效与安慰剂相似或不如安慰剂。美国的一个研究组于１９９２年报道了对１０６４例急性脑缺血病人的较大规模临床试验结果，于发作后４８小时内进行尼莫地平治疗（１２０ｍｇ／日），在治疗第１个月和第３个月尼莫地平组的死亡率反较安慰剂组的高，随诊１年后疗效与安慰剂组的相似。这些试验说明尼莫地平对缺血性脑卒中疗效不理想。
氟桂利嗪 氟桂利嗪为双氟哌嗪类衍生物，属第ＩＶ类钙通道阻滞剂，口服易吸收，口服２～４小时达血浆峰值，连续服用５～６周达血浆稳态浓度。血药浓度有明显个体差异，氟桂利嗪为亲脂性，组织浓度高于血浆浓度，服药２～４小时后，乳汁药物浓度亦达高峰，为血浆浓度的２０～３０倍。氟桂利嗪与血浆蛋白结合率为９０％，与球蛋白的结合力比与白蛋白的结合力高，９％与血细胞结合，仅有０．８％呈游离状态。氟桂利嗪主要经肝脏排泄，４０％～８０％的氟桂利嗪及其代谢产物经胆汁从粪便排出。每日１０ｍｇ连续服用７日后停药，平均半衰期为１９天。 氟桂利嗪对血管收缩物质引起的持续性血管收缩有持久地扩张作用、改善脑循环和脑保护作用。临床用于治疗急性脑梗塞、外周血管疾病、眩晕、癫痫、治疗和预防偏头痛等。 氟桂利嗪最常见的不良反应为嗜睡、乏力、头痛、失眠、抑郁、恶心、胃痛、皮疹等。长期用药可出现锥体外系症状，老年患者发生率较高，出现中、重度帕金森综合征，迟发性运动障碍、震颤和静坐不能，应
用左旋多巴治疗无效，可能与阻断多巴胺能受体有关。氟桂利嗪有升高颅内压的作用，颅内高压者慎用或禁用。用法为口服每次５ｍｇ，每日１～２次或睡前１０ｍｇ顿服。血管扩张药
血管扩张药通过不同作用机制发挥扩张血管作用，例如直接扩张小血管平滑肌、作用于肾上腺素受体等环节舒张血管等。这些药物在临床应用范围广泛，包括用于治疗高血压、周围循环障碍性疾病、脑血管疾病、偏头痛、内耳眩晕症等。这里主要介绍治疗脑血管疾病方面的应用。罂粟碱 罂粟碱为阿片中异喹啉类生物碱之一，含量约占总生物碱的１％。目前除了从阿片中提取，亦可人工合成。
罂粟碱是非特异性的平滑肌松弛剂，对血管、支气管、胃肠道、胆道等平滑肌都有松弛作用，能解除内源性或外源性物质引起的平滑肌痉挛。通过松弛血管平滑肌，使冠脉扩张，外周血管及脑血管阻力降低，而增加血流量。罂粟碱松弛平滑肌的作用与其抑制多种组织中磷酸二酯酶，提高环磷酸腺苷（ｃＡＭＰ）水平有关。罂粟碱对大血管和小动脉平滑肌均有松弛作用，能降低脑血管和外周血管阻力。 罂粟碱的不良反应有恶心、厌食、便秘、腹部不适、腹泻、眩晕、头痛、心率加快、呼吸加深、轻度血压上升、面红、皮疹、多汗等，还可因过敏引起黄疸、肝功能异常等肝脏损害。静脉注射过量或过快可引起房室传导阻滞，心室颤动，甚至死亡。静脉点滴给药时应充分稀释后缓慢注射。
罂粟碱主要用于脑血栓形成、肺栓塞、肢端动脉痉挛症及动脉栓塞性疼痛等。用于急性脑血管病的不完全性脑栓塞或短暂性脑缺血发作。
ＢａｙＫ８６４４、５－羟色胺（５－ＨＴ）以及向蛛网膜下腔注入自身血液引起的脑血管收缩均有明显松弛作用。
尼莫地平可引起血压下降，发生率约为４．７％～８％。少数病人出现头晕、嗜睡、皮疹和胃肠道反应等，反应轻微，一般不需停药。使用该药时应尽可能避免与其他钙拮抗剂或β受体阻滞剂合用，联合应用时须对患者进行仔细观察。严重脑水肿及颅内压增高患者慎用之。
尼莫地平主要用于蛛网膜下腔出血、偏头痛、突发性耳聋、老年性痴呆、脑外伤恢复期、冠心病、心绞痛以及各种类型的中、轻度高血压等，对高血压合并有脑血管病患者可优先选用。目前，尼莫地平已作为预防蛛网膜下腔出血引起血管痉挛所产生的神经功能缺损的标准治疗。尼莫地平每次６０ｍｇ口服，每日４次，能明显降低蛛网膜下腔出血发作后脑缺血和脑梗塞发生率。但较大剂量（９０ｍｇ／次，４次／日）往往效果不佳，可能由于大剂量尼莫地平降低血压，抑制脑血管自动调节，以及诱发脑血管窃血现象有关。
对蛛网膜下腔出血病人应尽早应用尼莫地平治疗，口服剂量为每次３０～６０ｍｇ，每日４次，持续给２１日；静脉滴注为每小时１ｍｇ，如血压平稳，在２小时后，可改为每小时２ｍｇ，连续应用５～１４日，以后再口服每次３０～６０ｍｇ，每日４次，持续服７日。 自２０世纪８０年代以来，已有１０余
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血栓通和刺五加治疗急性脑梗塞成本－效果分析
方 元
布的《中药新药治疗中风病的临床研究、指导原则》中的疗效标准记分。主要观察神志、语言及肢体运动功能，采用尼莫地平疗效评分法：［（药前积分—药后积分）／药前积分］×１００％。临
讨 论
刺五加和血栓通都是临床治疗脑梗塞的常用药物，本案例选取１６２例急性脑梗塞患者分别给予刺五加和血栓通进行治疗，观察并分析两药的成本－效果关系。临床资料病例选择
１６２例患者均符合
１９９５年“全国第４次脑血管疾病学术会议”制定的诊断标准，并经头颅ＣＴ检查证实。将患者随机分为２组。其中，血栓通组８５例，男５７例，女２８例，年龄４８岁～８５岁，平均５８．２±１３．５岁；刺五加组７７例，男５１例，女２６例，年龄４５～８４岁，平均５７±１２．７岁。治疗方案
血栓通组应用５％葡萄
糖注射液２５０ｍｌ＋血栓通注射液４ｍｌ２ｍｌ／支，相当于７０ｍｇ三七皂苷），静脉滴注，每日１次，１５天为１疗程。刺五加组应用５％的葡萄糖注射液２５０ｍｌ＋刺五加注射液４０ｍｌ，静脉滴注，每日１次，１５天为１疗程。疗效评价 按照卫生部１９９３年颁床痊愈≥８５％，显效≥５０％，有效≥２０％，无效＜２０％。
成本的确定 本研究暂不考虑间接成本，仅做药物费用比较。药价按２００２年６月物价部门审定的价格计算：血栓通注射液２ｍｌ／支，８．００元；刺五加注射液２０ｍｌ／支，１０．００元。疗效的确定
效果是指特定的药物治疗某种疾病的临床疗效，用非货币单位表示。效果 ：血栓通组８５例，痊愈１７例，显效３１例，有效２６例，总有效率８７．１％；刺五加组７７例，痊愈１５例，显效２８例，有效２９例，总有效率９３．５％。两组比较P ＞０．０５，不具有显著性差异。
成本－效果分析 对不同治疗方案进行分析比较时，有的方案费用可能较高但产生的效果也很好，而增加效果需要增加患者的支出，这时就应考虑每增加１个效果单位所需花费的费用，即增长的费用－效果比（ΔＣ／ΔＥ）。两组成本－效果分析结果详见下表。
近年来研究发现，刺五加具有抗应激，抑制白细胞聚集，改善大脑供血状态，促进脑细胞代谢和修复的功用，且可改善血液流变学指标，增加脑血流量。血栓通注射液是从中药三七中提取的三七总皂苷，具有活血化瘀、通脉活络、改善微循环和调节脑血流量的作用。上述两药同为中药制剂，对治疗脑梗塞均有较好疗效。 从本研究的治疗效果上看，应用刺五加和血栓通的疗效相似，但从表中可知，两组主要药物的治疗费用，刺五加组为４８６元，血栓通组为２４０元，应用血栓通的费用较低。最佳费用－效果方案应是费用最合理且疗效最佳的方案。本研究显示，血栓通组不但治疗成本低，而且成本－效果比也低，故治疗方案较合理。不仅如此，从增长的成本－效果比（ΔＣ／ΔＥ）来看，刺五加组每获及１个效果单位，要比血栓通组多花３８．４４元的费用，由此进一步证实，血栓通组治疗方案较优。
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