第２４卷第３期２００４年６月
国外医学・生理、病理科学与临床分册
Ｆｏｒｅｉｇｎ
ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ・ＳｅｃｔｉｏｎｏｆＰａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄ
Ｖ０１．２４
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
Ｎｏ．３２００４
ＣｌｉｎｉｃａｌＪｕｎ．
・热点快讯・
药物靶标和创新药物：机遇与挑战
陈国强１’２’３徐娅蓓１
郭
萌２
（１．上海第二医科大学病理生理学教研室，上海２０００２５；２．中国科学院上海生命科学研究院健康科学中心；
３．上海第二医科大学附属瑞金医院、医学基因组学国家重点实验室）
作者简介：陈国强，男，博士，研究员。上海第二医科大学病理生理学教研室主任，附属瑞金医院血液学研究所副所长，中科院上海生命科学研究院健康科学中心肿瘤功能基因组学研究室主任，博士研究生导师，国家重点基础研究计划首席科学家，上海“十大杰出青年”、新世纪百千万人才工程首批国家级人选。近几年来，先后在国家杰出青年科学基金、中科院百人计划、上海青年启明星计划等资助下，致力于白血病基础和治疗研究，在国际权威刊物ＢＬＯＯＤ，ＪＮＣＩ，ＰＮＡＳ，ＬＥＵＫＥＭＩＡ等发表２０余篇学术论文。自９７年以来，在全国单篇论文引用数统计排名中始终处于前八位，并获得国家自然科学二等奖、上海市科技进步一等奖、杜邦科技创新奖等学术奖励。
摘要：从现代药物研发的角度来看，发现并验证具有自主知识产权的药物靶标应该成为产生“重磅炸弹”式创新药物的源头，对于创新药物的研制可能具有决定性意义。所谓“药物靶标”是指存在于组织细胞内与药物相互作用，并赋予药物效应的特定分子。具体来说，作为药物靶标的蛋白质必须在病变细胞或组织中表达。并且在细胞培养体系中可以通过调节靶标活性改善相关表现，最后这些效应必须在疾病动物模型中再现。实际上，作为有价值的药物靶标必须获得有效的药物。人类基因组和蛋白质组学研究已经揭开了潜在药物靶标的面纱。但是，基因组和后基因组给人们带来大量信息的同时，也为药物靶标筛选带来了越来越大的困难。如何综合运用生物信息学、分子生物学、疾病发病学和药理学等方法发现和确证药物作用新靶标是目前面临的重要挑战。
关键词：药物设计；中图分类号：Ｒ９６５．１
药物靶标；
蛋白质组
文献标识码：Ａ文章编号：１００１．１７７３（２００４）０３－０２０５－０３
随着新技术的迅猛发展和各种新数据的大量产生，整个新药研发领域的复杂性与日俱增。简单地说，在今天的药物研发领域，所有事情都在飞速发展，但我们并未确切知道它的发展方向。在过去十年中，化学和药理学在新药研发领域的艰难而成功地结合占据了该领域的主要地位。化学和生物相结合的高端技术被认为显著加速了新药的研发进展。然而，直到现在这些技术的运用和改进并未使新药发现有大的发展。当然也有可能需要一些时间来发现这些努力的效果。以结构为基础的药物设计需要时间来证明它是新时代的正确选择。（诚然，要想在短期内提高新药的市场投放率，是非常不容易的）尽管科学技术有大的发展，仍可以保守预测新技术难
以打破新药开发的主要瓶颈。即便如此，将传统和新技术有机结合，发展快速高效的药物创新体系，依然是摆在我们面前的一项十分紧迫的任务。
药物创新既体现在针对现有靶标发现新结构类型活性化合物，即所谓的化合物创新更重要的是药物靶标的创新，即综合运用生物信患学、分子生物学、疾病发病学和药理学等方法发现药物作用新靶标和新作用机制。从现代药物研发的角度来看，发现并验证具有自主知识产权的药物靶标应该成为产生“重磅炸弹”式创新药物的源头，对于创新药物的研制可能具有决定性意义。例如，利用ＨＭＧＣｏＡ还原酶作为药物靶标导致了一系列他汀类降脂药物的发现。仅２０００年，该类药物的销售额约１２０亿美元，
收稿日期：２００４－０６－１０
第３期国外医学・生理、病理科学与临床分册
第２４卷
并以每年１５％一２０％的速度增长。最近，Ｎｏｖａｒｔｉｓ公司利用慢性粒细胞性白血病（ＣＭＬ）相关蛋白Ｂｅｒ—Ａｂｌ为靶标，在短时间内开发出有效治疗ＣＭＬ的新药．高活性Ｂｅｒ—Ａｂｌ激酶抑制剂ＳＴｌ５７１（Ｇｌｅｅｖａｃ）。
所谓“药物靶标（ｄｒｕｇｔａｒｇｅｔ）”是指存在于组织细胞内与药物相互作用，并赋予药物效应的特定分子。９８％以上的药物靶标属于蛋白质。其中，几乎一半以上属于Ｇ．蛋白偶联受体（ＧＰＣＲｓ）、丝氨酸／苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶、锌金属肽酶、丝氨酸蛋白酶、核激素受体以及磷酸二酯酶等六个家族。由此可见，人类基因组计划的实施和蛋白质组学研究的深入开展为寻找药物靶标带来了前所未有的机遇。于是，“成药性基因组（ｄｒｕｇｇａｂｌｅｇｅｎｏｍｉｃｓ）”的概念应运而生。它意指在人类基因组中能够编码药物靶标的所有基因的集合。目前，人们利用多种方法预测人类基因组中成药性基因的数目。全人类基因组中基因数目从最初１０万到３万，直到最近认为差不多４万，但这个数字的多少在药物研究中价值有限，因为选择性剪切使基因数目明显增高。在生物进化史上，高程度的复杂性以促进机体功能的复杂性和适应性。存在于大众的单核苷酸多态性迸一步加大了蛋白质的数量，其中包括大部分发展药物的潜在靶标。因此，有理由相信，蛋白质组将提供以应用系统为基础分析生物体和药物发展进程的真正机会。
毫无疑问，人类基因组和蛋白质组学研究已经揭开了潜在药物靶标的面纱。但是，基因组和后基因组给我们带来大量信患的同时，也为药物靶标筛选带来了越来越大的困难。从庞大的基因组数据中挖掘药物靶标的线索，继而发现并确证药物靶标，是一项极为复杂的工程。应用传统生物学方法，获取全部成药性基因几乎是不可能的。这项工程不仅需要基因组学和药物研究力量的协同攻关，更有赖于分子细胞生物学、药理学、化学、信息科学和计算机科学等众多学科领域的交叉与融合。在信息呈爆炸性增长的时代，信息科学及计算机技术在生命科学研究中开始发挥愈来愈重要的作用。一门新的交叉学科．生物信息学应运而生。它应用先进的数据管理技术、分析模型和计算机软件对各种生物信息进行提取、贮存、处理和分析，为探索复杂生命现象及其规律提供了有力的工具。成功事例已经证明，作为基因组学与信息科学以及计算机技术相结合的产物，生物信息学、高性能并行计算和基因组技术与药
物设计的紧密结合在药物靶标发现中将发挥重要作用，必将加速药物的创新。
但是，应用生物信息学技术只能预测并发现潜在的药物靶标。这些潜在的药物靶标是否能够真正成为研发有效药物的工具还有待验证。实际上，靶标确证（ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ），尤其是排除（ｉｎｖａｌｉｄａｔｉｏｎ）无效靶标是药物发现过程中十分重要的早期步骤。从理论上来说，作为药物靶标的蛋白质必须既能以适当的化学特性和亲和力结合小分子化合物，也必须与疾病相关。目前，几乎取得共识的是，作为药物靶标的蛋白质必须在病变细胞或组织中表达，并且在细胞培养体系中，可以通过调节靶标活性改善相关表现，最终这些效应必须在疾病动物模型中再现。最后，在证明药物在人体内有效之前，并不能真正确证药物靶标的价值。换言之，作为有价值的药物靶标必须获得有效的药物。应用未能确证的药物靶标无法保证新研发药物的立刻成功。因此生物技术公司和药物公司通常不认同一个新的未经检验的靶标的价值。不幸的是，生物技术公司通常也不会承认发现新药的科学家已经完成了靶标的确证工作。实际上，药物靶标的确证即使在同一个药物公司也无通
用的标准。
在定义靶分子有效．性过程中，最重要的元素是根据疾病进程定义药物靶分子的功能。虽然大多数疾病的基本病因学没有在分子水平得到阐明，但我们已经使用很多相关方法，如蛋白质相互作用分析（如酵母双杂交）、基因敲除和转基因的模式生物技术、高通量基因表达分析、蛋白质组学技术等研究靶标分子的功能。这些方法还将随着新技术的发展而增加。现在较常用的调节靶标蛋白功能的方法是从ＲＮＡ水平上抑制它的表达。在２００１年，许多公司提倡使用反义ＲＮＡ进行靶标确证工作。例如，ＧｅｎｅＴｒｏｖｅ公司宣布了他们颇有野心的计划：建立一个“人类基因功能数据库”，包括用反义ＲＮＡ技术对
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０００个基因抑制的结果。但是，该计划在２００２年
１１月被终止。原因是一年之内，ＲＮＡ干预（ＲＮＡｉ）技术作为有效的抑制基因表达的工具在靶标确证中的作用受到越来越多的重视。它代替了反义ＲＮＡ技术成为了调控基因表达的首选工具。最近，包括Ａｓ．
ｔｒａ
Ｚｅｎｅｃａ，Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｂｒｉｓｔｏｌ—ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ，Ｐｒｏｃｔｅｒ＆
Ｇａｍｂｌｅ，Ｒｏｃｈｅ，Ｔｕｌａｒｉｋ和Ｗｙｅｔｈ在内的一些公司宣布了他们在利用ＲＮＡｉ技术确证药物靶标方面的成
第３期陈国强，等：药物靶标和创新药物：机遇与挑战
第２４卷
果。但是，必须看到，虽然这些间接抑制ＲＮＡ的方
被专利保护或作为商业秘密有独一无二的特征）、药物基因组学（是否已经知道有关多态性分布）等因素。总之，药物靶标的发现和确证非常复杂。可以预见，一些未来的努力远超过新技术讨论范畴。有理由相信，这个领域的进步在未来几年内将会是新药开发领域取得成功的重要因素。毫无疑问，对于那些对跨学科研发感兴趣的人们，这是一个好时代：一个充满机遇和挑战的时代。
参考文献
０ｌ
法取得了一定成功，但对于蛋白质功能的研究还是有缺陷的。最近，Ｃａｔｔａｎｅｏ提出用细胞内抗体捕获技
术（ＩＡＣＴ）作为工具来筛选细胞内与感兴趣的靶标相结合的抗体。这种在细胞内表达的单链抗体（Ｉｎｔｒａ—ｂｏｄｉｅｓ）技术十分诱人。它虽然比ＲＮＡｉ更加困难，但
可通过直接抑制蛋白功能，而不是蛋白表达水平来
确定较难研究的靶标。还应该看到，无论是ＲＮＡｉ还是抗体都不能准确预言候选靶标是否具有成药性。
因此，发展确证药物靶标成药性的方法也十分重要。
药物靶标的确认需要生物学功能的细致分析，
它至今还是低通量的。现在人们把相当大的兴趣集
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ｓｅｓ，ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ，ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ
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ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ
中在加速和改良确定步骤，从而应对小分子药物市场投放的下降。在这方面高通量蛋白质组分析是一项非常重要的技术。它能提供独特的功能，在相互
作用的蛋白质之间建立快速鉴定和分析的网络，由
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ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
此为发展新的领军式手段提供了机会。此外，非哺
乳动物模型系统如线虫、果蝇等对于靶标的发现和
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Ｉｎｆｅｃｔ
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确定有很明显的优势，尤其是对于那些细胞水平没有预兆的复杂疾病。总之，发展高通量化的药物靶标确证技术显得十分重要。各大制药和生物技术公司都致力于容易且可信的高通量药物靶标确证技术的开发和实践。例如，Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ公司利用ＲＮＡｉ评估潜在靶标，再利用腺病毒转染造成过表达，进一步评估靶标。Ｒｏｃｈｅ公司强调自动化过程的发展对于药物靶标确证工作十分重要。他们已经执行Ｋａｉｚｅｎ原则，即利用小而累积性的改进优化复杂的过程，以建立高效、高通量和自动化的靶标确证平
台。
ＷａｎｇＹ，ＷｕＹ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒａｓｓｉｓｔｅｄ
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ｄｒｕｇｓ，ｎｅｗｔｒｉｃｋｓ：ｕｓｉｎｇｇｅ—
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ａｉｄｔｏｔｈｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｔａｒｇｅｔｓ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０００，１（４）：３７５－３８４．
ａ１．Ｉｎｖｉｖｏ
需要指出的是，在发现和确证药物靶标的过程中，除了考虑靶标功能和已有的化学物库外，也应该考虑市场机会（一个针对特定靶标的药物是否有明显的市场潜能）、竞争优势、知识产权优势（是否能够
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ＷａｌｋｅＤＷ，ＨａｎＣ，ＳｈａｗＪ，ｅｔ
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ｔａｒｇｅｔｓ
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ｇｅｎｏｍｅ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ
ｎｏｌ，２００１，１２（６）：６２６－６３１．
药物靶标和创新药物:机遇与挑战
作者：作者单位：
陈国强， 徐娅蓓， 郭萌
陈国强(上海第二医科大学病理生理学教研室,上海,200025;中国科学院上海生命科学研究院健康科学中心;上海第二医科大学附属瑞金医院、医学基因组学国家重点实验室)， 徐娅蓓(上海第二医科大学病理生理学教研室,上海,200025)， 郭萌(中国科学院上海生命科学研究院健康科学中心)
国外医学(生理、病理科学与临床分册)
FOREIGN MEDICAL SCIENCES·SECTION OF PATHOPHYSIOLOGY AND CLINICAL MEDICINE2004,24(3)3次
刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
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