详解钙拮抗剂——我国降压药中的“熟面孔” 中国医学论坛报 2014-02-26 发表评论 分享
上海交通大学医学院附属瑞金医院心脏科 施仲伟
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂（CCB），是我国高血压患者最常使用的一类降压药。在我国22个城市92家医院的门诊高血压患者治疗现状调查中，CCB、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和利尿剂的使用率分别为56.6%、32.0%、23.7%、20.0%和10.1%。北京市一项80岁以上老年高血压患者的调查显示，78.8%的服药者使用CCB。本文将通过2个病例详细介绍CCB的临床应用。
病例1
患者女性，68岁，退休工人，发现高血压5年，因自觉无不适症状而未接受降压治疗。半个月前突然出现左眼一过性黑朦，持续数分钟后恢复，伴右侧肢体软弱麻木感。医院急诊室测量血压为170/78mmHg，留院观察半个小时后症状逐渐消失，诊断为短暂性脑缺血发作（TIA）和单纯性收缩期高血压。告知患者须长期服用阿司匹林（100mg/d）和降压药物（氨氯地平5mg/d）。
病例2
患者男性，32岁，外企经理，自述工作十分忙碌，性格较急躁，有哮喘病史，近期内几次体检均发现血压增高，但未予以重视。此次就诊时，血压150/100mmHg，心率102次/分，甲状腺功能指标正常。诊断为高血压，窦性心动过速。建议患者改良生活方式，减轻精神压力，处方维拉帕米缓释片240mg/d。
Q1钙拮抗剂的作用机制是怎样的？
CCB是一类通过阻断钙离子经细胞膜钙通道内流而发挥药理作用的药物。
钙通道的作用钙通道是细胞外Ca2+内流的通道，存在于机体各种组织细胞。钙通道是一类跨膜糖蛋白，在细胞膜上形成一种漏斗状含水孔隙，对Ca2+起选择性瓣膜作用，开放时允许Ca2+按电化学梯度方向流动，从而调控细胞内的Ca2+浓度、影响细胞功能。钙通道可根据促发其开放的主要因素分成电压门控型、受体启动型和伸展促发型，电压门控型钙通道又可根据开放所需电压、开放持续时间、通道大小和药理特性等分为L型、T型、N型和P型等多种亚型。目前临床使用的各种CCB都只作用于电压门控型钙通道，主要或完全通过阻断L型通道来发挥作用，故属于L型钙通道阻滞剂。此外，现有的CCB有高度组织选择性，主要作用于心肌细胞和血管平滑肌细胞，对其他细胞的影响很小。
Ca2+及CCB对心脏的作用Ca2+进入心肌细胞后与肌钙蛋白结合，解除肌钙蛋白对收缩蛋白的抑制作用从而引起心肌收缩；Ca2+内流还参与窦房结和房室结细胞动作电位的生成，对窦房结活动和房室结传导起决定作用。
CCB阻止Ca2+从细胞外进入细胞内，使细胞内Ca2+减少，从而可抑制心肌收缩力、减慢房室传导和心率。在离体心脏中，各种CCB显示相似的负性作用；但在活体心脏中，不同CCB剂的作用差异较大（表1）。
例如，硝苯地平在离体动物心脏有负性肌力作用，但在活体动物心脏，硝苯地平选择性地松弛血管平滑肌，扩张外周血管，降低外周阻力，降低血压。同时，通过整体调节，反射性地兴奋交感神经而增强心肌收缩力，抵消其负性肌力作用。硝苯地平的反射性交感神经兴奋作用也可抵消其对房室传导的抑制作用，用药后心率不减慢甚至还有一定程度增快。
CCB对血管平滑肌的作用血管平滑肌的收缩取决于细胞内Ca2+水平和收缩蛋白对Ca2+的敏感性等因素。CCB阻断Ca2+的跨膜内流，使细胞内Ca2+浓度降低，从而抑制血管平滑肌的收缩性，强力扩张小动脉，通过降低外周血管阻力来降低血压。CCB主要影响小动脉和前毛细血管括约肌，而对静脉平滑肌影响很小，所以主要减轻心脏后负荷，对前负荷影响不明显。CCB可使冠状动脉扩张，冠状动脉循环阻力降低，因而可用于抗心绞痛的治疗，包括慢性稳定性心绞痛和冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛。不同种类的CCB对各部位血管平滑肌的作用有明显差别（表2）。
CCB引起血管平滑肌松弛的其他机制包括降低血管紧张素Ⅱ调节的血管收缩作用，减少血管紧张素Ⅱ激发的肾上腺素能介质的生物合成及醛固酮的分泌，某些CCB（如硝苯地平和尼卡地平）还有可能抑制α肾上腺素能受体调节的血管收缩作用。
其他作用CCB还能轻度促进尿钠排泄，可能也起降压作用。CCB的抗动脉粥样硬化、保护缺血心肌、减轻左心室肥厚、改善内皮功能和保护肾脏等作用也有益于高血压患者。
Q2钙拮抗剂可以分为哪几类？
如上所述，CCB可根据其所作用的钙通道而分成电压门控型、受体启动型和伸展促发型，电压门控型CCB又可分为L型、T型、N型和P型等亚型。CCB也可根据其是否作用于特定钙通道而分成选择性和非选择性CCB。但是这些分类缺乏临床意义，因为目前用于降压治疗的各种CCB，都是主要通过选择性地阻断L型钙通道发挥作用。
L型钙通道钙拮抗剂可根据其化学结构特点，分成以下四种亚型：①二氢吡啶类：以硝苯地平为原型，包括氨氯地平、非洛地平、拉西地平、尼卡地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、贝尼地平、乐卡地平等；②苯烷胺类（以维拉帕米为原型）；③苯噻硫类（以地尔硫为原型）；④粉防己碱。
临床上最常用的分类方法，是将CCB分成二氢吡啶类和非二氢吡啶类（表3）。
其中，二氢吡啶类CCB对血管平滑肌的选择性远高于心肌，主要用于治疗高血压和心绞痛；非二氢吡啶类CCB的血管选择性较低，可用于治疗高血压、心绞痛和室上性心律失常。
值得一提的是，尼莫地平虽然属于二氢吡啶类CCB，但主要用于治疗脑血管疾病（如蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛、突发性耳聋、偏头痛或老年性脑功能障碍），降压效力甚微。
Q3 CCB的适用人群有哪些？
高血压的发病机制涉及诸多方面，但是从血液动力学角度来看，外周血管阻力增高是最主要的共同特征。CCB（主要指二氢吡啶类CCB）能有效降低总的外周血管阻力，因此降压作用较强，一般能使血压降低10%~15%。CCB的剂量与其降压疗效呈正相关，疗效个体差异较小，与其他类型降压药物联合治疗能明显增强降压效果。CCB禁忌证较少，对血脂和血糖代谢无明显影响，长期控制血压的能力和患者服药依从性较好。
此外，CCB对老年患者降压疗效较好，且预防脑卒中的效果较好，高钠摄入不影响降压疗效，对嗜酒患者也有显著降压作用，可用于合并糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病或外周血管疾病患者，长期治疗时具有抗动脉粥样硬化的作用。
二氢吡啶类CCB具备上述优势使之特别适用于我国高血压人群，因为我国是脑卒中高发区、人群钠盐摄入量高、较多男性有嗜酒行为。
二氢吡啶类CCB的优先适应证为老年高血压，单纯收缩期高血压，伴左心室肥厚、稳定性心绞痛、冠状动脉或颈动脉粥样硬化及外周血管疾病的患者。
须注意的是，临床上选用非二氢吡啶类CCB须谨慎，由于该类药物在降压的同时可减慢心率和抑制房室传导，与β受体阻滞剂有相似性，故一般用于需要使用β受体阻滞剂但因某些禁忌证而不能使用的患者。非二氢吡啶类CCB的优先适应证为心绞痛、颈动脉粥样硬化和室上性快速型心律失常患者。
Q4 CCB临床应用须注意哪些事项？
舌下含服硝苯地平曾经广泛用于高血压急症患者，但这有可能引起严重低血压、脑卒中或急性心肌梗死，因此高血压急症患者应根据临床情况使用短效静脉降压药物（如硝酸甘油）。对高血压亚急症患者，没有证据表明紧急降压治疗可以改善预后，大多数患者可通过口服降压药在24~48小时内将血压缓慢降至160/100mmHg，较紧急时可选用硝苯地平缓释片等。
所有CCB均须通过肝脏的细胞色素P450同工酶CYP3A亚家族进行氧化生物转化，故其可能与其他需要通过这一代谢途径的药物（卡马西平、环孢素、胺碘酮、地高辛、酮康唑、伊曲康唑、利福平、苯妥英钠等）或食物（西柚汁等）发生不良的药代动力学或药效学相互作用。
此外，心血管疾病患者多使用他汀类调脂药物，部分他汀类药物须通过细胞色素P450同工酶3A4代谢。美国食品与药物管理局警告，使用维拉帕米或地尔硫者，辛伐他汀每日不得超过10mg，洛伐他汀每日不得超过20mg；使用氨氯地平者，辛伐他汀每日不得超过20mg。
Q5 CCB常与哪些其他降压药联合使用？
大多数的高血压患者通常需要联合使用两种或两种以上不同类别的降压药物，才能有效地控制血压达标。联合用药的降压效果显著优于单纯提高一种药物的剂量。
临床实践中，高血压联合治疗方案通常选择作用机制互补、降压效果相加、不良反应相减（或至少不增加）的两种降压药物进行组合，可以从先用一种药物开始，降压未达标时加用另一种药物；也可以从一开始就联用两种药物，或使用固定配比复方制剂。二氢吡啶类CCB与其他各类降压药物均有较好的兼容性，是联合治疗方案中最常使用的药物之一。
二氢吡啶类CCB与ACEI/ARB联用我国临床上主要推荐应用的优化降压联合治疗方案包括二氢吡啶类CCB+ACEI，或二氢吡啶类CCB+ARB。二氢吡啶类CCB与ACEI或ARB的作用机制互补，即CCB有直接扩张动脉的作用，而ACEI或ARB既扩张动脉又扩
张静脉，故两药合用有完全相加的降压作用，可明显提高血压控制率。此外，ACEI或ARB可部分阻断CCB所致反射性交感神经激活，减轻或防止CCB导致的踝部水肿和心率增快等不良反应。
在一项头对头进行比较的大型随机临床试验中，二氢吡啶类CCB与ACEI联合减少高危患者主要心血管事件的效益，显著优于利尿剂与ACEI组合。此外，二氢吡啶类CCB+ACEI（或ARB）+噻嗪类利尿剂是最常用的三药联合方案。
其他联合治疗方案CCB组成的其他常用联合治疗方案包括：①二氢吡啶类CCB+β受体阻滞剂；②二氢吡啶类CCB+噻嗪类利尿剂；③二氢吡啶类CCB+保钾利尿剂；④非二氢吡啶类CCB+ACEI。
二氢吡啶类CCB与β受体阻滞剂联合，降压作用相加，可能特别适用于伴有冠状动脉粥样硬化性心脏病的高血压患者。此外，CCB所具有的扩张血管和轻度增加心率的作用，恰好抵消β受体阻滞剂的缩血管及减慢心率作用，因此两药联合可使不良反应减轻。二氢吡啶类CCB与噻嗪类利尿剂联合，减少心血管事件的疗效与二氢吡啶类CCB+ARB相同，可降低我国高血压患者发生脑卒中的风险。非二氢吡啶类CCB与ARB或利尿剂合用时，也有相加或部分相加的降压作用，但相关研究较少。
非二氢吡啶类CCB和β受体阻滞剂均会抑制心率、房室传导和心肌收缩力，因此一般不联合使用，尤其是维拉帕米和β受体阻滞剂不能合用。文献中有同时静脉使用维拉帕米和β受体阻滞剂而引起心搏停止的报道。
病例分析
病例1
患者是一位老年单纯收缩期高血压患者，指南对这类患者推荐优先考虑二氢吡啶类CCB或噻嗪类利尿剂。选择二氢吡啶类CCB的理由是，患者曾发生过短暂性脑缺血发作，为易患脑卒中的高危患者，而CCB预防脑卒中的效果在各类降压药物中相对最好。荟萃分析显示，与ACEI相比，CCB可使高血压患者发生脑卒中的风险降低13%；与利尿剂或β受体阻滞剂相比，CCB使脑卒中风险降低12%；与ARB相比，CCB使脑卒中风险降低5%。该患者的降压治疗目标值初步应定为收缩压＜150mmHg。单用CCB治疗后若血压不能达标，可加用一种ACEI或ARB。若血压达标，可考虑进一步降低收缩压至＜140mmHg。
病例2
患者是一位典型的“白领高血压”患者。工作压力大，精神较紧张，舒张压升高较明显，伴有窦性心动过速。对这类患者，认真改变生活方式特别重要，药物降压治疗则通常首选β受体阻滞剂。但是该患者有哮喘史，禁忌使用β受体阻滞剂。在这种情况下，选择非二氢吡啶类CCB（维拉帕米缓释片），该药作用与β受体阻滞剂比较相似，最大安全剂量为每