综述
中药软胶囊研究进展
雷林洁 综述 滕亮 审校
[摘要] 近年来中药软胶囊发展迅速，日益受到人们的关注。本文对中药软胶囊制剂的特点、中药软胶囊的内容物、囊壳材料、制备方法以及目前存在的问题与展望等方面做一概述，为相关研究提供借鉴。
[关键词] 中药；软胶囊；研究进展
Progression of the traditional Chinese medicine soft capsule Abstract: Based On the advantages of the soft capsule, in recent years, the soft capsule of the traditional Chinese medicine develops rapidly and arouse people's concerns day by day．In order to improve the preparation technology and the product quality ，promote the rapid development of Chinese medicine. This paper is a summary about the soft capsule content and shell material, and preparation methods of the traditional Chinese soft capsule discussed the existing problems．
Key words: Traditional Chinese medicine; Soft capsule; Progression
软胶囊系将一定量的液体药物直接包封，或将固体药物溶解或分散在适宜的赋形剂中制备成溶液、混悬液、乳状液或半固体，密封于球形或椭圆形的软质囊材中的胶囊剂[1]。可用滴制法或压制法制备。软胶囊因胶囊壳的弹性大，故又称弹性胶囊剂或胶丸剂。它是继片剂、针剂后发展起来的一种新剂型[2]。多用于对光敏感、遇湿热不稳定、易氧化和挥发性的药物，具有外型美观、分散均匀、装量准确、生物利用度高，同时能掩盖药物不良嗅味的优点[3-5]。本文对中药软胶囊的研究进展做一简单概述。
1 中药软胶囊生产现状
目前，软胶囊制剂在国外发展很快，世界上现已拥有转模式软胶囊制造机560多台，年产量超过600亿粒，品种多达3600余种。美国是世界最大的软胶囊生产国，其次为德国、英国。全世界的软胶囊剂销售额达3亿美元，其中滋补营养品占70％。我国在70年代前期采用模压法生产，但设备落后、产品质量差，后来引进了转模式软胶囊机，质量有所提高[6]。30年来国内软胶囊剂发展迅速，有很多生产厂家开发出了软胶囊。我国作为中医药的发源地，传统的中药制剂多为汤剂、膏剂、丸剂、丹剂形式，其外观及味道让人较难接受，剂量使用和携带也不方便等缺点，因此中药软胶囊的研究与开发越来越受到人们重视。近年来软胶囊剂型在中药制剂中的应用越来越多，其研制开发力度逐年增加。藿香正气软胶囊的问世，是中药软胶囊制剂的第一个品种[7]，随后复方丹参软胶囊[8]、血塞通软胶囊
[9]、麻仁软胶囊[10]等一批中药软胶囊取得了迅速的发展。
2 中药软胶囊的特点
2.1 中药软胶囊能掩盖药物的不良嗅味、提高药物稳定性，增加患者的适应性。因药物装在胶囊壳中与外界隔绝，避开了水分、空气、阳光的影响，对具不良嗅味、不稳定的中药有一定程度上的遮蔽、保护与稳定作用[11]。如藿香正气软胶囊、香砂养胃软胶囊、十滴水软胶囊等。
2.2 中药软胶囊有效成分含量高，其最大限度提取和保留了挥发性有效成分。生物利用度高、奏效快。中药软胶囊以适当的脂溶性基质和表面活性剂为辅料，将药物制成乳浊液、混悬液或半固体而成囊，不受压力的影响，所以在胃肠道中迅速分散，溶出和吸收，迅速达到有效血药浓度而显效，一般情况下其起效快于片剂、丸剂、颗粒剂等剂型[12]。如绞股蓝总苷软胶囊。
2.3 液态药物固体剂型化[13]。含油量高的药物或液态药物难以制成丸剂、片剂等，但可以制成软胶囊剂，中药软胶囊剂量准确，含量均匀，便于携带，将液态药物以个数剂量，服药方便[14]。
2.4中药软胶囊密闭性好，安全性高，定量准确。中药软胶囊在生产中，内容物被包裹胶皮中，胶囊产品密闭，避免二次污染[15]。
3 中药软胶囊的内容物
中药软胶囊内容物的配制是胶囊类产品开发的重点之一，与产品的成型、稳定性、质量标准、药动学等密切相关。中药软胶囊剂中可以填充各种油类或与明胶不发生物理化学作用的液体药物或混悬液，随着科学技术的发展和设备更新换代，软胶囊中也可以填充固体的中药粉末。软胶囊内常含有防腐剂、脂肪类物质和聚乙烯类化合物，如聚乙二醇、聚乙二醇醚、脂肪醇或酚、聚氧乙烯甘油酯和非离子表面活性剂(吐温、不饱和脂肪酸酯等) ，这些化合物会发生自氧化反应，形成分子量较大的醛，后者能与明胶反应生成交联产物导致体外溶出速率降低
[16]。常见中药软胶囊内容物一般由主药和稀释剂、助悬剂、润湿剂等组成，提高制剂的稳定性与产品质量。
3.1 稀释剂的种类
3.1.1 植物油
植物油适用于水不溶性药物或脂溶性药物，常用的植物油有大豆油[17]、玉米油、菜籽油、葡萄籽油、红花油、玫瑰油等，一般植物油和药材提取物的比例为(1.1～1.2):l。目前选择植物油为软胶囊稀释剂的居多，如鱼肝油、维生素A 胶囊等的生产。制备过程中将油性药物与植物油、其他辅料按比例混合均匀进行填充，油量多、触变值低，易于渗漏；油量少、稳定性好，但流动性差、分散性差，不易压丸。油量与提取物比例需要以流动性等为考察指标通过实验比较确定
[18-19]。
3.1.2 聚乙二醇400（PEG 400）
PEG 400对囊壳有吸水作用，会引起囊壳水分向内容物迁移，导致生产过程中某些已溶解的疏水性药物重新结晶沉淀，内容物中水溶性药物也会不断向囊壁渗透，使囊壳褪色[20-21]。内容物含PEG 400的软胶囊干燥时，由于其干燥过程比较快，时间长会使囊壳破裂；时间过短，贮存在内囊内液体含水，致软胶囊渗漏，故必须掌握恰当的干燥时间[22]。PEG 400对囊壳明胶有硬化作用，在囊壳处方中加入明胶量5%的PEG 400作为辅助崩解剂，可有效地缩短崩解时间[23]。黄娴[24]在莪术油、冰片软胶囊制备工艺研究中，采用PEG 400为稀释剂，使药物能够均匀地混悬在其中，减少其沉降造成的质量不稳定。房继忠[25] 等把绞股蓝总苷制成了软胶囊，其处方组成为：绞股蓝总苷:聚乙二醇-400:丙二醇= 20:72:8。选择聚乙二醇-400 溶解绞股蓝总苷，使药物得到更好的吸收利用。为了防止聚乙二醇吸收囊壳中的水而使囊壳硬化，在囊芯液中加入丙二醇，可调节囊芯液与囊壳之间的水分双相平衡。
3.1.3 新型稀释剂
采用三硅酸镁或二氧化硅粉末作为稀释剂，可将某些具有不良气味和口味的药物加入其中，制得口感良好的咀嚼软胶囊[26]。采用甘油一酸酯、甘油二酸酯为稀释剂，能增强疏水性药物在水中或胃液中分散的均匀性[27]。
3.2 助悬剂的种类
药材提取物的浸膏粉末与油类基质混合，浸膏粉很快会沉积，并且流动性差，不利于灌装。因此，需加入一定量的助悬剂来可改善内容物的流动性，提高药液的稳定性和沉降比。常用的助悬剂有蜂蜡[28]、虫蜡[29]、大豆卵磷脂[29]、单硬脂酸甘油酯[30]等。苏红等[31]在荭叶心通软胶囊成型工艺研究中用2%蜂蜡作为助悬剂，先熔融在大豆油中，冷却室温后，加人挥发油混匀，再将干膏粉加入混合油充分研磨混匀(比例为1:0.5~1:0.75)制成囊芯物。刘道章[30]在研究冠心丹参软胶囊的制备工艺中，以流动性和稳定性为考察指标，分别用蜂蜡、1%蜂蜡和1%单硬酷酸甘油酯、2%单硬脂酸甘油酯、3%单硬脂酸甘油酯作为乳化助悬剂，对比发现2%单硬脂酸甘油酯流动性、稳定均较好。
3.3 润湿剂的选择
润湿剂一般为表面活性剂，如吐温、司盘等，使药物易均匀的分散在稀释剂之中，避免漂浮或下沉，提高了物质通过囊壳上的孔洞的渗透性，而使药物泄漏率增加；但另一方面，因为表面活性剂使药物增溶后以胶束形式存在，从而形成较大的分子体系，使观察到溶质的表观扩散变慢[32]。闻茂[33]等在研究沙棘黄酮软胶囊制备工艺中，以大豆磷脂为乳化剂、润湿剂，蜂蜡为助悬剂，以流动性和切断性为考察指标，确定大豆磷脂用量为4.0%、蜂蜡用量为6.0%时混合液的流动性、切断性及稳定性最佳。梁汉明等[34]在研究调经止痛软胶囊成型工艺时，对湿润剂吐温80及其用量筛选的方法是：5只容器各加入大豆油10g 、蜂蜡0.4g ，70℃水浴加热使蜂蜡溶解，放冷，分别加0.0％、0.2％、0.5％、1.0％、2.0％吐温80，测定颗粒分布均匀性，结果表明，加入0.5％吐温80，提取物颗粒分布较好。
4 囊壳材料
传统的软胶囊囊壳材料由明胶、增塑剂、附加剂、水等组成。软胶囊弹性大、可塑性强，取决于明胶、增塑剂和水三者之间的比例。选择适宜的囊壳材料是解决和提高囊壳稳定性的关键之一[35]。
4.1 明胶及其代用材料
明胶是胶原通过水解衍生而来的水溶性蛋白混合物，根据原料种类和相应的生产工艺分A 型明胶和B 型明胶[36]。明胶具热可塑性，在35℃时可复熔，易于工业化生产，其品质的优劣常按其在溶胶状态时黏度的大小和在凝胶状态时冻力的大小来判断。
王春艳等[37]在研究复方参芪软胶囊制备工艺时，囊壳采用明胶-甘油-水
( 1.0:0.4:1.0，w/w) ，其中含有1.2% 的柠檬酸和0.4% 的甘氨酸，并加入0.2%钛白粉和0.2%的巧克力色素。囊壳成份中常含有TiO 2、滑石粉、熔融硅胶固体颗粒
[38]，虽然这些物质可填充于明胶骨架的间隙之中，分散的固体物质可能对膜的扩散产生影响。防止或减少囊壳内物质迁移的方法较多，如用β-蒎烯聚合物作涂
料涂于胶壳里层以保护胶囊的内容物。另有一专利为多层胶囊壳：一个外层(通常含明胶) 和至少一个内层作为障碍层，障碍层由一种能抵抗物质迁移的材料组成；例如双层胶囊外层含有明胶(43%)、甘油(20%)、水(8%)，内层含有丙烯酸-乙烯共聚物(70%)、微晶石蜡(30%)。这种胶囊的填充物可含有超过8%的水份，可为o/w型乳剂，还可填充具有吸收水份或其它囊壳成份能力的物质，具有较好的长期稳定性[39]。软胶囊壳的含水量会影响崩解时解，研究表明当软胶囊壳与干燥剂贮存于40℃8个月，崩解时间也不会明显延长[40]。软胶囊壳含水量与崩解时间成正比[41]。原因是水分增多可能加速明胶的氧化，使囊壁老化加快，导致崩解时间延长。Hom 等发现软胶囊壳的氧穿透能力与囊壳含水量成正比[42]，因而在囊壳处方中加入少量抗氧剂是有利的。在囊壳材料中加入环糊精，可改善软
[43]胶囊的崩解，据报道枸橼酸、山梨醇对脉通胶丸崩解有改善作用。
目前，有许多天然、半合成物质作为软胶囊的囊壳明胶代用材料，使胶壳与内容物间具有合适的亲水/疏水平衡，再添加适当的增塑剂制备成软胶囊，填充油溶性、水溶性溶液以及半固体内容物，可成功避免亲水物质向胶壳迁移[44]，且性质十分稳定。英国bioprogress 工业公司的研究人员发现了一种新胶皮[45]，其加工性能与明胶类似而毫无动物成分，无毒、无过敏性，是用水溶性可生物降解的羟甲基纤维素制成的，被命名为“X 胶”。
4.2 增塑剂
增塑剂可以增加囊壳中胶体材料的可塑性，使囊壳柔软。增塑剂除最为常见的甘油外，还有山梨醇、丙二醇及低分子量的聚乙二醇等[46]。
黄文涛等[47]在研究博心通软胶囊的制备工艺中，采用甘油为增塑剂，发现明胶与甘油的比例在3:1~1:1之间较合适，当明胶与甘油比例大于4:1时，胶液粘度大，流动性差，胶片硬度过大；水与明胶比例在1:2~1:1之间较为合适，当水与明胶比例小于1:2时，明胶浸泡膨胀的效果差，而大于1:1时，形成胶液稀薄，胶皮弹性差。研究表明增塑剂的组成对“微粘度”的影响很大，因而能影响物质的迁移[48]，如用多元醇如木糖醇、山梨醇、氢化玉米浆等代替甘油作增塑剂，乙醇的迁移即被明显抑制；原因在于甘油和乙醇能完全混溶，而这些多元醇在乙醇中微溶，当甘油作增塑剂时，即使扩散通道被一些固体颗粒堵塞，或使所填充的液体粘度增加，甘油仍足以使乙醇在其中扩散。故对于任意一种物质而言，若形成扩散途径的材料是与其相溶的，则扩散加速；反之则扩散被有效地抑制。 5 软胶囊的制备方法
5.1 滴制法
滴制法是将明胶溶液与油状药物通过滴丸机的喷头使夹层内的两种液体按不同速度喷出，外层明胶将一定量的内层油状液包裹后，滴入另一种不相溶的冷却液中（常用液状石蜡），明胶液在冷却液中因表面张力作用而形成球形，并逐渐凝固成软胶囊剂的方法[14]。滴制法制备工艺步骤分为：明胶液的制备、药液的提取或连纸、制胶丸、整丸与干燥、检查与包装。用本法生产的软胶囊又称无缝胶囊，产量大、成品率高、装量差异小、成本较低。
5.2 压制法
压制法是将明胶与甘油、水等溶解后制成胶板（或胶带），再将药物置于两
块胶板之间，用钢模压制而成的方法。在连续生产中，可采用自动旋转扎囊剂。本法是连续自动生产化，产量高，成品率也较高，成品的装量差异则很小。胶带在接触模孔中的一面需涂润滑油，用石油醚洗涤胶丸，在21~24℃、相对湿度40%条件下干燥。
朱孝芹等[49]以压制法制备北豆根总碱软胶囊，整丸干燥时将软胶囊在室温( 20 ~ 30℃) 冷风干燥后置95%乙醇中，洗去油污后取出，于50℃干燥24 h。 6 目前存在的问题
6.1 渗油问题
中药软胶囊在贮存期内易出现渗油现象。李彤彤[50]针对中草药软胶囊生产中存在的渗油问题提出了很好的解决措施：减小药液中中草药提取物颗粒的粒度；胶液的粘度，确保胶液粘度2700-3000MPAS ；模具压口的弧度和喷体喷射时间，由于胶丸上下口压合的时间不同，下口压合严密上口压合接缝较宽，改变压口的弧度可改善胶丸上口压合的质量；胶囊的形状、模具型号，生产中量滴数要比理论值大一号，可使外形美观，防止胶丸收缩后内容物过量而渗油；润湿剂和助悬剂。
6.2 崩解迟缓
软胶囊剂能否产生较好的生物利用度，取决于口服后能否及时崩解。国内专家普遍认为以明胶为胶壳主要成份的软胶囊，在贮存期内崩解时限不合格，是因为明胶日久老化引起的。软胶囊剂的老化速度与贮存温度有一定关系。长期贮存于40℃时明胶网状结构中的胶原胶束发生变化，其结构剧烈改变，从而使软胶囊变得难以溶解，崩解时间明显延长。受热引起明胶的自身交联，是由于明胶链的羧基和相邻链上的氨基发生了缩合反应[51]。研究表明在37℃的人工胃液中，当转速为100 r/min时，若明胶和增塑剂甘油的比例介于1.2～2.0间，增塑剂对溶出速度几乎无影响[52]，但另一方面，由于氧气对以甘油为增塑剂的胶囊壳的穿透力比含基他增塑剂的要强，因而使用山梨醇等多元醇作增塑剂能降低氧的穿透力从而防止囊壁过快老化。
6.3 软胶囊剂的粘连现象
囊壳中含有较多的甘油，在流通过程中，存放时间长或温度过高可发生粘连现象，故软胶囊应贮存于阴凉干燥处。近年来，在囊材中加入一些结晶纤维素，或用蜡处理软胶囊表面，也可达到防止粘连的作用[53]。
6.4 物质迁移
软胶囊中的物质迁移，包括囊壳成份(如水份) 向内容物的迁移，以及内容物向囊壳的迁移，无论哪种情况都包括囊壳内的扩散过程和内容物介质中的扩散过程两部分。内容物中的溶质可从分散介质向囊壳迁移，迁移程度取决于溶质在介质中的溶解度及在介质和囊壳间的分配系数[54]。研究发现分别以乙酰甲萘醌、麻黄碱、4-羟基苯甲酸作为内容物时，被胶囊壳吸收的溶质的量随溶质水溶性的增加而增加。由于软胶囊内常以水不溶性物质作内容物，因而药物向囊壳的迁移并不常见。通过选择适当的分散介质可以控制药物从介质中的释放及从介质向囊壳内的迁移[55]。
7 小结
软胶囊与其它剂型相比具有其优势，但中药软胶囊技术目前还处于起步阶段，其制剂的稳定性、生物利用度及基础性研究还很欠缺。我国中药制剂正处在继承、发展、改进和提高阶段，我们应该充分发扬中医药特色，做好中药软胶囊的研究开发工作，在提高产品质量的同时促进中药制药工业的发展；利用我国得天独厚的医药资源，借鉴和引用一些新工艺、新技术、新辅料和新设备大力开发中药软胶囊剂型，使传统中药与现代制剂技术相结合，推动中药软胶囊剂更快更好发展。相信在未来，中药软胶囊会得到越来越多的重视，使其生产技术日益完善，拥有更广阔的前景。
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