新疆农业大学
高级动物生理学论文
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任课教师: 神经肽Y（NPY）的研究进展 李建龙 动物医学学院 兽医临床 320142299 姚刚 教授
2016年 04月06日
神经肽Y（NPY）的研究进展
摘要：神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）是由36个氨基酸残基组成的多肽，属胰多肽家族，广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统，是含量最丰富的神经肽之一。近几年来随着研究的深入，对NPY的结构和功能有了更多的了解，通过查阅大量文献资料，本文就NPY研究的一些新进展做简要论述。
关键词：神经肽Y、NPY、研究进展
要深入的了解神经肽Y，我们首先需要了解其较为基本的概况。神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一种广泛存在于中枢和外周并维持内环境稳态的激素。在中枢，NPY有抗焦虑抗癫痫功能，并且具有抑制生殖、抑制肌肉兴奋、抑制交感兴奋的作用，导致人体的血压、心率、代谢下降， 它还能够促进食欲，并因此成为节食药物的靶点。但是，外周的NPY具有正向的刺激作用，它和糖皮质激素以及儿茶酚胺共同增强应激反应。NPY在外周能诱导血管收缩、血管平滑肌增殖，导致血脂升高、糖耐受，释放脂肪细胞因子。
NPY的作用主要通过与它的受体结合来完成，NPY被酶DPPIV（也称为CD26）修饰，将NPY1-36变成NPY3-36,后者与Y2/Y5受体具有更高的亲合力。NPY能上调自身受体，并参与免疫反应以及增殖各种类型的细胞（囊括了从平滑肌细胞到前体脂肪细胞）。突触后的Y1受体通过增强去甲肾上腺素的作用以及刺激平滑肌细胞增殖而直接或间接地介导了血管收缩。Y1和Y5受体对于导致粥样斑块的形成有重要作用。Y2受体不但通过本身，同时也与Y5受体协同作用来加重粥样硬化斑块的形成，它们能刺激内皮细胞的增生、迁移和毛细血管的形成。Y2受体除了具有致粥样斑块形成的作用外，还能够抑制突触前的去甲肾上腺素(NE)的释放。
对于神经肽Y有了一定的了解后，下面就功能方面对于神经肽Y做进一步的介绍：
一、NPY、应激与血管收缩
尽管NPY和NE通常同时释放并且互相协作共同在交感神经接头处起作用，但是在不同的情况下，它们之间的释放比例以及对于血管功能的调节是不同的。肌肉交感神经处的兴奋和急性应激通常释放NE，肾上腺激素的调节作用主要是维持动脉血压以及短时间内收缩血管和心脏。当然还包括β-肾上腺素的脂溶解作用，这被认为是应激导致人体体重下降的主要原因。而NPY是在长期应激或极度剧烈刺激下释放的，如耗竭性的运动并伴有缺氧、新生儿分娩、强烈的恐慌后、暴露在酷寒之下。它导致了长期的血管收缩，并且通过平滑肌的增殖而重构血管。NPY还能刺激单核细胞迁移和激活，对T淋巴细胞功能的增强产生双峰效应，激活血小板，导致粥样硬化。这些效应表明NPY是一种具有长期、慢性调节功能的物质。
Zukowska在冷应激模型中发现大鼠血浆的NPY浓度增高。将大鼠暴露在冰水中2 h，发现平均动脉压和心率增加，肠系膜血流量减少，肠系膜血管阻力增加，这些变化在冰水刺激过后仍持续1 h。Y1受体拮抗剂BIBP3226抑制80％以上的血管收缩效应。同样，NPY作用于人的冠脉也导致剧烈的血管收缩，这和人的心理应激产生的效果类似，都严重减少了冠脉的血流量。无论是人还是老鼠，应激诱导的血浆NPY增加以及血管收缩反应，都是男（雄）性大于女（雌）性。这种由性别引起的差别可能和男性激素能够刺激NPY基因的表达有关。
二、NPY与粥样斑块的形成
NPY除了能增强血管收缩，还能导致血管再狭窄。NPY对体外培养的原代血管平滑肌细胞具有明显的增殖作用，Y1和Y5受体拮抗剂则能阻断这一作用。研究表明，寒冷刺激能加重球囊扩张损伤引起的粥样斑块样血管阻塞（斑块中包含脂质沉淀、微血管和新生内膜）。作用于损伤部位的NPY缓释球（10 μg/14 d）能导致类似的严重的斑块样损伤，并且Y1受体拮抗剂能完全阻断这种由应激或者NPY导致的血管阻塞。
DPPIV抑制物和Y1受体激动剂的功能一样，都可阻止NPY1-36变为NPY3-36，后者对Y2/Y5受体具有更高的亲合力。因此，DPPIV抑制物能增强Y1受体介导的NPY效应，使经过球囊损伤后的颈动脉完全被粥样斑块阻塞，对照组结果则相反。DPPIV除了裂解NPY外，也裂解胰岛素增敏激素GLP-1（7-36），将它变成无活性的GLP-1（9-36），因此DPPIV变成抗糖尿病药物的靶点。从目前的对于血管再狭窄以及NPY/Y1受体在粥样斑块形成中的作用的认识来看，糖尿病患者使用DPPIV抑制物作为治疗药物存在潜在的风险。
三、NPY与血小板
NPY造成血管阻塞的另外一个因素是血小板。这种无核细胞充满了生长因子，经常存在于斑块和血管损伤的周边，直接或间接地参加了血管重构。目前的研究表明，大鼠和某些小鼠的血小板及巨核细胞表达NPY。血小板不表达NPY的小鼠（C57BL/6）的股动脉在球囊扩张损伤后不易引起再狭窄，而血小板表达NPY的小鼠（SV129/X1）极易引起再狭窄。 NPY基因敲除小鼠注入SV129/X1的血小板，结果显示血小板源性的NPY明显导致血管平滑肌的增生、新生内膜的形成、单核巨噬细胞渗透到血管损伤处。免疫组化研究也表明NPY系统参与了动脉粥样硬化的形成过程。有趣的是，健康人的血小板不表达NPY，但在某些情况下，如心情沮丧以及一些有外周血管性疾病的人表达。
四、NPY与血管生成
NPY介导的增殖不仅仅局限于血管粥样斑块样重构。Zukowska的研究表明，NPY主要通过激活Y2受体刺激正常血管的生成。体外实验表明，NPY能刺激内皮细胞的活化、增殖、迁移和管腔的形成。将大鼠的动脉环包埋在胶原中，NPY能刺激它生长出长度和厚度与正常血管类似的血管芽。这个成长过程在eNOS基因敲除小鼠中被阻断，表明NPY介导的血管生长是通过eNOS来完成的。NPY也诱导其他生长因子的表达，如碱性成纤维生长因子（bFGF）及血管内皮生长因子（VEGF），这些都是NPY引起效应的一部分下游介质。 NPY诱导的增殖能造成血管粥样斑块的形成，但同时能让缺血组织的血管实现再通。股动脉阻塞诱导的下肢缺血能上调NPY、Y2/Y5受体和DPPIV的表达，并增加了静脉中NPY的浓度。对于缺血组织用外源性局部的NPY处理（通过缓释小球），在阻塞物下层形成新的毛细血管，在阻塞的股动脉周围形成新的肌动脉，NPY通过这种方式改善血流及患肢功能。另外，NPY的类似促血管新生的作用在伤口修复中也被证实。老年人再生血管的能力减弱，NPY介导的血管新生能力也减弱，与之伴随的是Y2受体及DPPIV的减少。NPY/Y2/DPPIV的促血管新生的功能，对缺血组织的血管再通、伤口愈合以及老年人的血管再生也许能成为一种新的治疗方法。但NPY的这种作用也会造成肿瘤和视网膜的病理性血管再生。因此，在某些情况下Y2受体拮抗剂也能成为治疗性药物。
五、NPY与血管内皮细胞
NPY与血管内皮细胞的关系十分复杂。在体外实验中，NPY能使单层血管内皮细胞的通透性增加，在缺氧的情况下这种情况更严重，Y3受体在其中起到关键作用。考虑到NPY可促进内皮细胞的增生，是否由于细胞的增生导致局部缺氧而引起的内皮细胞功能不全，使细胞间连接松弛导致该结果，尚不清楚。最近的研究表明，血管内皮细胞也表达Y1受体，同时它自己也表达NPY。因此，内皮细胞很可能存在NPY的正反馈机制，即NPY通过与受体结合增加细胞内钙离子浓度，而增加的钙离子浓度又引发了一系列因子的释放，比如NPY和内皮素(ET-1）。因此，少量的局部范围的NPY就可以对内皮细胞起到很强的作用。NPY对于内皮细胞的影响有可能是导致应激性心血管疾病的关键环节。
以上就是对神经肽Y简单的一些介绍，下面就近些年来的研究进展做一些介绍：
一、有研究表明NPY是抑郁的诱因：
悲观来自遗传同样是半杯水，为何有些人说是半空，有些人则会说是半满？同样是从屋顶滑落，有些人会为重重的一跌而惊骇万分，而有些人则为享受“飞行”而感到快乐。人分为乐观主义者和悲观主义者。现在科学家终于揭开了这一重大差别的奥秘。
原来，秘密就在于一种生物活性物质神经肽Y的水平。美国密歇根大学的专家通过实验得出结论：大脑中这种物质越多，人就越会积极地看待世界。而这种神经肽分泌少的人则常常感到难以克服悲观情绪。
专家解释说，神经肽Y的分泌是由基因编码决定的，也就是说，乐观和悲观天性来自遗传。尽早诊断这一重要物质的水平有助于医生对抑郁症、精神分裂症等精神疾病的早期诊断。
研究人员是通过核磁共振X线断层扫描术揭开这一秘密的。实验时数十位志愿者会听到各种单词，科学家则观察测试者听到单词时大脑的反应。一些单词带有绝对的中性色彩，另外一些单词则带有明显的消极(如“杀手”)或者积极(如“希望”)色彩。在听到消极词汇时，神经肽Y含量较低的测试者大脑皮层的特定区域活动活跃。正是大脑的这一区域负责控制情绪。神经肽水平高的测试者则没有类似的反应———他们不会轻易受单词的影响。 在这个实验之后研究者还进行了一系列检测性实验。结果证实，最初的结论确实准确无误——乐观和悲观只取决于由遗传决定的神经肽Y。
二、美研究发现体内神经肽Y含量高的士兵更坚强：
美国耶鲁大学研究人员最新研究发现，有些士兵之所以能在充满危险和压力的战场上表现得更为坚强，这与他们体内一种名为神经肽Y的化学物质含量高有关。研究人员希望这一研究结果有助于开发出能提高士兵作战能力的新药或新的训练方法。
美国耶鲁大学研究人员迪恩·艾金斯在正于芝加哥举行的美国科学促进会年会上介绍了这一研究成果。艾金斯领导的研究小组通过对开展生存训练的士兵的研究发现，在模拟战场和被俘关押等训练中，一些士兵表现得更坚强、更能顶住外界压力。
研究人员对这些士兵的血样分析后发现，那些在极端条件下表现得更坚强的士兵，其体内可以减轻身体对外界压力反应的一种化学物质神经肽Y的含量相对较高。
三、神经肽Y是控制人体胖瘦的生物开关：
一个由多国科学家组成的研究小组报告称，他们发现了一种控制人体胖瘦的生物“开关”——神经肽Y。当人体受到长期压力时，这种“开关”就会被开启。科学家表示，这一发现不仅有望解释全球肥胖人群日益庞大的现象，同时也将为减肥、吸脂和整容手术提供新的办法。
这一研究结果目前发表在《自然医学》杂志的网站上。研究人员在对老鼠进行一系列实验后发现，进食同样数量垃圾食品的老鼠，在受到长期压力的情况下会变得更胖。与此同时，研究人员还发现了一种影响神经系统的化学物质神经肽Y，正是它导致了压力之下的老鼠变胖。
此外，这个国际性的研究小组还发现，只要对这种化学物质进行抑制，就能预防动物体内脂肪的增加、减少脂肪堆积。相反，刺激这一物质则会产生新的脂肪。
研究人员表示，这一研究结果有望为减肥、吸脂、脸部年轻化手术以及丰胸术提供新的方法。此项研究的负责人、美国乔治敦大学生生理学与生物物理系的苏菲亚·祖科斯卡表示：“研究结果非常令人兴奋，这很可能是具有革命性的发现。”
其他研究人员也认为，这一研究成果为人们了解基本的脂肪生物学，以及西方国家肥胖人群迅速增加的现象提供了新的线索，但他们也警告说，这一技术的安全性和效果还有待在真人身上进行验证。
目前，研究人员已经将这一研究成果申请了专利，并开始与各大药品公司商谈有关合作的事宜。研究人员预计，在两年之内，这一技术将用于人体进行实验和研究。
此外，这一技术在填充方面也有很大的发展前景。研究人员发现，将包含神经肽Y的小球注入老鼠或猴子的皮肤后，老鼠和猴子就会变胖，这一技术在未来可能替代各种整容和修复手术。
四、NPY对增强食欲有一定的影响：
神经肽Y（NPY） 是摄食最强的刺激因子。其神经元在下丘脑弓状核（ARC）表达并有神经纤维投射到室旁核（PVN）、腹内侧核（VMH）及下丘脑外侧区（LH）形成神经环路。NPY共有6种受体亚型，与摄食关系最密切的是Y1和Y5受体，Y2可能也参与能量调控作用。
ARC神经元在禁食、运动量增加、寒冷及妊娠等需要能量的情况下，NPY合成增加。应用肾上腺皮质激素也可使NPY合成增加，因为肾上腺皮质激素的分泌增加，其实质是机体应急时需要能量，尤其是需要保证葡萄糖的利用。肾上腺皮质激素通过与Ⅱ型糖皮质激素受体结合刺激NPY基因表达增加，同时葡萄糖异生、糖原分解作用均增强以保证碳水化合物的利用。
ghrelin是从胃分泌的一种激素，是生长激素释放激素受体（GHR-S）的内源性配体。与肾上腺皮质激素相似，其分泌增加提示能量缺乏并影响NPY表达。在空腹及想吃肉时ghrelin分泌增加，而在肥胖患者或进食高脂肪食物后其分泌减少。在幼年易肥胖大鼠ghrelin水平及ARC的GHS-R mRNA的表达减少。脑内注射ghrelin可以增加食欲及PVN的c－Fos神经原免疫活性，提示其任务是恢复能量亏空及改善瘦素引起的厌食。小剂量的外周或中枢给予ghrelin均可刺激摄食增加体重并通过减少脂质的利用而增加机体脂肪的含量。由于只有将ghrelin注射到ARC的NPY神经原附近使NPY的表达增加，其增加摄食的作用才表现出来，且这种作用可以被NPY抗体或拮抗剂所阻断，提示NPY可能介导了ghrelin的刺激摄食作用。但是在NPY基因敲除小鼠，ghrelin受体激动剂的反映正常提示，ghrelin可能尚有其他的作用途径。
与肾上腺皮质激素及ghrelin相反，瘦素和胰岛素则是外周提示能量充足的信号，它们
通过饱和传输机制（saturable transport mechanism）进入脑内，经特殊的受体起到调节摄食和能量平衡的作用。经脑内注射瘦素及胰岛素研究发现，其作用的位点也是ARC，可以产生减少摄食、降低体重及脂肪量、刺激能量消耗和激活交感神经系统的作用。同时也发现NPY的表达降低，因此认为瘦素及胰岛素作用在弓状核NPY神经原上瘦素及胰岛素受体，引起NPY减少达到减少摄食及降低体重的作用。然而令人感叹的是这种瘦素的抑制作用在正常体重的易肥胖大鼠却显得非常微弱，而一旦短暂禁食则NPY的刺激摄食的作用又风采依旧，这或许符合人们常说的一句俗语“宁愿撑死，不愿饿死”。
除了外周激素的信号，不同的营养成分对NPY的表达也有不同的影响。长期给大鼠各种单一的饮食来观察大鼠ARC的NPY的表达发现，单一进食碳水化合物的大鼠其NPY的表达最高，而进食脂肪类食物可能对其NPY的表达并无影响。因此认为NPY可能是机体碳水化合物存储和利用的反映。NPY升高反映了机体缺乏或无法利用碳水化合物。用2－脱氧葡萄糖阻断机体葡萄糖的利用则NPY mRNA的水平明显升高，而此过程并不影响瘦素的水平。在给予葡萄糖应用的最初30 min，由于葡萄糖水平升高，因此NPY被抑制，然而90 min后葡萄糖明显降低刺激了NPY的表达。所有这些实验与NPY的生理任务是一致的，即在进餐前10 min，在无瘦素变化的前提下，NPY升高刺激进食。ARC上NPY神经原可以表达葡萄糖激酶提示这种物质可能介导了葡萄糖利用与NPY之间的关系。而NPY对葡萄糖浓度如此敏感可能是与NPY神经原上Na+-K+-ATP泵或ATP激活的K+通道有关。
内源性NPY研究的结果与中枢注射研究的结果均表明：NPY增高说明机体处于能量负平衡，NPY起到刺激碳水化合物的吸收和利用的作用以维持葡萄糖的平衡，同时NPY也促进由过量碳水化合物转变为脂肪的合成作用，增强副交感神经系统的活性从而减少能量的消耗和产热。研究发现，在NPY引起的摄食增加中，增加碳水化合物的摄入是最主要的。而中枢注射NPY后肾上腺皮质激素和胰岛素的分泌随之改变表明NPY的上述作用可能是通过此两种激素完成的。
当然，NPY的增加摄食的作用是与其他调节能量平衡的神经系统相互协调下完成的，也只有这样才能使能量平衡的调节更加精细。这些系统包括ARC的黑皮质素（melanocortins）、PVN的CRF、中脑的5-HT、LH的MCH和orexins等。有实验证实NPY的确可以通过局部的GABA抑制ARC的黑皮质素系统的厌食作用。另外，与NPY共同表达的神经肽AgRP，其实质就是黑皮质素系统的拮抗剂。
此外许多研究表明,神经肽Y在女性生殖功能的调节中具有重要作用。雌性ob/ ob 小鼠(原发性leptin 缺乏) 表现为神经肽Y高度分泌、肥胖及不育现象,如敲除(knockout) 神经肽Y基因或给予外源性leptin 后,可使ob/ ob 小鼠体重正常,并恢复生育功能。在卵巢组织提取物中发现有神经肽Y存在,在卵泡液中也存在高浓度的神经肽Y ,提示神经肽Y可能对卵巢功能有调节作用。但关于神经肽Y 在卵巢中的具体作用及其机理尚不清楚,所以人类对于神经肽Y的研究还将继续下去，已知的神经肽Y的功能虽然也有很多，在此就简单介绍了这几种，但相当一部分对于其作用机理还没有完全搞清楚，在今后的学习研究生涯中神经肽Y也必定还是一个热点的研究方向，需要我们一代又一代的人去为此付出自己的努力，将研究成果很好的去应用于人们的实际生活中去，造福人类。
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