利尿剂的注意事项（适应症&禁忌症）
——1430506060 魏本凯
1. 内容[1]
利尿药是一类作用于肾脏，增加 Na+，Cl- 等离子及水分的排出，产生利尿作用的药物。临床应用利尿药主要治疗心、肾、肝脏疾病所引起的水肿，也用于高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症等非水肿性疾病的治疗。
袢利尿药，又称高效能利尿药，主要作用于髓袢升支粗段，通过袢利尿药抑制 Na+-K+-2Cl- 同向转运，影响尿液稀释和浓缩过程而发挥强大的利尿作用。 经典的袢利尿药呋塞米（速尿），属于高效利尿药。在临床上常用于急性肺水肿、脑水肿、严重水肿、高钙血症和心衰患者的治疗，及用于其它利尿药无效的严重病例。其与血浆蛋白结合率为 91%-97%，几乎均与白蛋白结合。这种结合形式使得呋塞米到达肾脏近端小管并分泌到管腔内，才能到达它的作用靶点。
临床应用特点
呋塞米利尿作用强大、迅速，存在明显的剂量 - 效应关系：随着剂量加大，利尿效果明显增强，而且在增加肾小管液流量的同时并不会造成肾小球滤过率下降。静脉注射后 2~5 分钟尿量开始增多，0.5~1.5 小时后尿量达到高峰，药效可持续 4~6 小时。 由于不明显增加心脏负荷，对有心功能不全的患者可酌情使用。因其利尿作用迅速、强大，应用中要特别注意防止过度利尿引起水电解质紊乱。
1.2 噻嗪类利尿药
噻嗪类利尿药，又称中效能利尿药，主要作用于远曲小管，通过抑制 Na+-Cl- 同
向转运，影响尿液稀释过程而发挥中等的利尿作用。氢氯噻嗪是噻嗪型利尿药，最主要的作用机制是在肾小管减少尿液中钠重吸收，这样使得尿中的渗透压高，排出体外，利尿作用中等。
临床常用于各种原因引起的水肿、高血压、尿崩症。
临床应用特点
氢氯噻嗪利尿作用和降压作用温和、持久，属于基础降压药，降压过程平稳，能增强其他降压药物的作用。多制成复方降压药物如赖诺普利氢氯噻嗪、替米沙坦氢氯噻嗪等复方降压药用于治疗高血压。但需要注意长期大量应用会导致水、电解质平衡紊乱，高尿酸血症、代谢性障碍等。
1.3 保钾利尿药
保钾利尿药，又称低效能利尿药。主要作用于集合管和末段远曲小管，利尿作用弱。主要代表药为螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利。保钾利尿药有两种作用机制，螺内酯拮抗醛固酮的作用，氨苯蝶啶和阿米洛利抑制上皮细胞 Na+ 通道。
螺内酯是人工合成的醛固酮拮抗剂，又称安体舒通，作用于肾脏远曲小管和集合管，属排钠保钾利尿剂，具有利尿、降压作用。常用于肝硬化腹水、高血压、慢性心力衰竭患者，还能够辅助治疗高血压、诊断和治疗原发性醛固酮增多症以及预防低钾血症等。
临床应用特点
螺内酯为低效利尿药，起效慢、作用久。利尿作用依赖于体内醛固酮水平。适合伴有醛固酮增多的顽固性水肿。与噻嗪类、袢利尿剂合用减少 K+ 排泄，增强利尿效果。久用可引起高血钾，有性激素样副作用，可引起男性乳房发育和性功能障碍，妇女月经不调和多毛症等。
1.4 渗透性利尿药
渗透性利尿药通过提高血浆及原尿渗透压，稀释血液，增加肾小球滤过，减少肾小管重吸收而发挥利尿作用。渗透性利尿药，又称脱水药，主要作用于髓袢及肾小管其他部位。主要代表药为甘露醇。其作用强、排泄快，绝大多数情况下是治疗急性脑水肿的首选药物。
临床应用特点
使用时注意快速给药，250 ml 一般应在半小时左右输入，每 6 小时重复 1 次，急症情况下可加大剂量，最大剂量可达 2 g/kg。但是其存在反弹现象且长期大量使用可造成低钠血症和血尿，故其使用时间一般推荐≤5 天，不宜长期使用。且急性或慢性肾功能衰竭的患者禁用。
1.5 碳酸酐酶抑制剂
碳酸酐酶抑制剂通过抑制碳酸酐酶活性，进而减少 H+-Na+ 交换及 HCO3- 的重吸收，发挥较弱的利尿作用。主要作用于近曲小管，利尿作用弱，主要代表药为乙酰唑胺。
2. 机制
尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管和集合管的重吸收及分泌而实现的，利尿药通过作用于肾单位的不同部位而产生利尿作用。
2.1 肾小球滤过
有些药物可以作用于肾小球，如强心苷、氨茶碱、多巴胺等通过加强心肌收缩力、扩张肾血管、增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿生成增加，但是利尿作用很弱。因此目前常用的利尿剂不是作用于肾小球，而是直接作用于肾小管。[2]
2.2 肾小管重吸收（药理第八版第二十四章，此处略）
2.2.1 近曲小管
2.2.2 髓袢降支细段
2.2.3 髓袢升支粗段髓质和皮质部
2.2.4 远曲小管
2.2.5 集合管
3. 适应症
3.1 水肿性疾病
3.1.1 心源性水肿
心源性水肿是由于心脏功能障碍引发的机体水肿.，各种原因所致的心脏病，
当心力衰竭时即出现水肿。
利尿药是心力衰竭治疗的基本用药，是改善心力衰竭症状最快的药物，是解除
心力衰竭水钠潴留唯一的药物，是目前应用最多的药物之一，在心力衰竭治疗中具有重要地位。
我国的CHF诊治建议标准治疗：以利尿药为基础，以ACEI/ARB和G受体阻
滞药(BB)为核心，以地高辛为重要辅助的综合治疗。利尿药之所以有治疗心力衰竭措施的基石之称在于：利尿药是唯一能够最充分控制心力衰竭液体潴留的药物；是其他治疗心力衰竭药物取得成功的关键，如剂量不足会降低机体对ACEI的反应也会增加使用BB的危险性。故利尿药多与ACEI和BB联合应用。值得注意的是在应用BB之前之中必须达到和维持“干体重”，而“干体重”的控制和维持则要依赖于利尿药。所有心力衰竭患者有体液潴留的证据或原先有过体液潴留，均应给予利尿药。[3]
3.1.2 肾性水肿
肾性水肿原因一般分为两类：一是肾小球滤过下降，而肾小管对水钠重吸收尚
好，从而导致水钠滞留，此时常伴全身毛细血管通透性增加，因此组织间隙中水份滞留，此种情况多见于肾炎。另一种原因是，由于大量蛋白尿导致血浆蛋白过低所致。[4]
由于肾性水肿血容量可低可高 , 故在临床上应对水肿血容量进行估计 , 目前
可根据心率 、血压 、B U N和尿浓缩及尿钠排泄分数( f r a c t i o n a l e x c r e t i o no f s o d i u m , F E N a ) 来估计 , 正常尿钠浓度为 30 ～ 40 m E q /L , F E N a % =[尿钠 ] × [血肌酐] × 100/[血钠 ] × [尿肌酐] , 如果伴有低血容量时,表现为心动过速、血压偏低、血 B U N 升高 , FENa下降( 常 60%。这类病人在应用晶体或胶体溶液纠正血容量之前不宜使用口服或静脉用利尿剂,只有不伴有低血容量的肾病水肿病人( 血 B U N 正常、F E N a > 1%) 才能安全应用利尿剂
患者水肿的处理， 应当根据循环血容量状况选择相应措施。对血容量增加的
轻中度水肿患者，在限盐(2. 3 ～3. 0 g/d)基础上， 选择噻嗪类利尿剂和(或)保钾利尿剂;重度水肿患者需更加严格限盐(1. 7 ～2. 3 g/d)， 同时选择袢利尿剂。盐的摄入量可通过 24h 尿钠测定进行监测。对低血容量患者，可适当应用白蛋白、 血浆或甘露醇， 再谨慎的配合使用袢利尿剂， 切忌把白蛋白作为营养品补充。利尿消肿宜缓慢进行， 快速利尿只适用于急性肺水肿患者。水钠潴留严重、 全身普遍水肿者， 每日清除液体量最多2～3L。腹水严重、外周水肿不明显患者，每日液体清除量以300~500 ml为宜。
3.1.3 肝源性水肿
肝源性水肿主要见于肝硬化和肝癌。由于肝脏合成血浆蛋白的能力降低而导致
主要表现为腹水，也可首先出现踝部水肿，逐渐向上蔓延，而头面部上肢无常水肿。
利尿剂用于肝源性水肿主要是由于血白蛋白水平降低，渗透压随之下降，导致
组织间液增多的水肿。因为这种情况下血容量往往不高，故如在血容量不高的情况下应先给以扩充血容量。
3.2.1 高血压
噻嗪类利尿剂迄今依然是活跃在一线的抗高血压药物。[5]
3.2.1.1 高血压合并糖尿病
当估计肾小球滤过率 (estimated glomerular filtration rate,
eGFR)>30mL/(min· 1.73m2) 时可优先考虑加用噻嗪类利尿剂 ; 当
eGFR
[6]建议在新发糖尿病危险性增加 （空腹血糖受损、 肥胖、 代谢综合征） 的
受试者中， 利尿剂与 β 受体阻滞剂的使用都应更加谨慎，可以用最小有效
剂量并考虑与 ACEI/ARB 联用， 且需要定期检查血浆葡萄糖水平。
3.2.1.2 高血压合并心功能衰竭
高血压合并急性心力衰竭时 , 应使用袢利尿剂快速减轻水钠潴留症状 ,
当急性心衰症状减轻后入无禁忌证可改用噻嗪类利尿剂。[5]
3.2.1.3 高血压合并非糖尿病性肾病
对于慢性肾脏病患者 , 特别是合并蛋白尿的患者 , 可选择 ACEI/ARB,
在血压控制上不理想时 , 可加用噻嗪类利尿剂 , 当容量负荷过大时 , 宜停
用噻嗪类利尿剂 , 改用袢利尿剂。
3.2.1.4 难治性高血压
利尿剂在难治性高血压的诊断和治疗中具有很高的地位 , 使用足量三种
降压药物 ,其中一种是利尿剂 , 血压仍不能达标者诊断为难治性高血压。在利
尿剂中 , 长效噻嗪类利尿剂效果最佳 , 对于终末期肾脏病患者宜选择袢利尿
剂 , 甚至需与多种降压药物联用。[7]
3.2.2 肾结石
噻嗪类及类噻嗪类可用于高尿钙伴有肾结石者，以抑制高尿钙引起的肾结石的
形成。
3.2.3 高钙血症
袢利尿药可以抑制钙离子的重吸收，降低血钙。通过联合应用袢利尿药和静脉
输入生理盐水而大大增加钙离子的排泄，这对迅速控制高钙血症有一定的临床意义。
4. 禁忌症&注意事项（部分）
4.1 痛风
调查发现，高血压病人服用利尿剂，如氢氯噻嗪、吲达帕胺、速尿等降压药后，可出现血尿酸升高的不良反应，发生率高达30%-40%。这是由于利尿剂引起肾小管对尿酸盐的重新收增加。加上长期的高血压，病人肾动脉硬化，肾血流量减少，肾小管功能受损，导致尿酸盐更排不出去。除了使血尿酸升高外，尿酸盐还可沉积在肾小管间质内，逐步堆积形成肾结石，进一步损害肾脏，加重高血压。[8]
4.2 肾功能不全（袢利尿药除外）
肾功能不全时首选袢利尿剂，是因为该药可增加尿量和钾离子的排出，冲洗肾小管，减少肾小管的萎缩和坏死，但不能延缓肾衰的进程。大剂量呋塞米可以治疗慢性肾衰，
增加尿量，在其他药物无效时，仍然能产生作用。其扩张肾血管，增加肾血流量和肾小球滤过率，对肾衰也有一定的好处。
4.3 糖尿病&高脂血症
糖尿病患者慎用利尿剂的原因可能与利尿剂的不良反应有关系。中效利尿剂不良反应有：高血脂症，高血糖等；其中高血糖可能是利尿剂抑制了胰岛素的分泌或抑制肝的磷酸二酯酶，因此使cAMP中介的糖原分解作用加强。
4.4 水电解质紊乱
目前在临床上所使用的绝大多数的利尿剂都有可能诱发患者出现体内电解质紊乱的现象，这对于患者恢复来说是极其不利的。在长期服用利尿剂的状况下，可能会致使患者出现低钾、低镁、低钠、高钙和低磷血症等，患者自身体重以及年龄等因素会对于这些化学因素的降低程度以及降低速度产生影响。一般情况下老年女性出现电解质紊乱现象的几率更大。
4.4.1 低钾血症
低钾血症是噻嗪类利尿剂剂量相关不良反应之一，严重时可导致恶性心律失常
甚至心脏性猝死。如基线血钾水平
4.4.2 低镁、高钙血症
使用小剂量噻嗪类利尿剂联合留钾利尿剂可减少尿镁排出，必要时可口服补镁。噻嗪类利尿剂可促使肾远曲小管对钙重吸收增加，在肾功能不全者可能诱发高钙血症。
4.4.3 低钠血症
常见于老年、女性、低体质量及大剂量利尿剂长期服用者，其发生主要与利尿
剂促进水钠排出使抗利尿激素分泌增加有关。如发生低钠血症，应增加饮食钠盐摄入，限制水摄入，必要时停用利尿剂并输注等渗或高渗盐水。
4.4.4 低磷血症
噻嗪类利尿剂可使肾小管对磷的重吸收减少，引起继发性低磷血症。一般无须
特殊治疗。
5. 关于病例
患者于第一次就诊时有“眼睑浮肿”和血压轻度增高（146/92）的症状，于第二次就诊时有“颜面浮肿，下肢轻度浮肿”症状。医师也给予其相对应的利尿剂治疗。
分析：患者第一次有轻度水肿的原因是急性肾小球肾炎致使肾小球滤过率下降，钠水潴留，血容量升高继而血压升高。而利尿药作为降血压的药物之一，针对具有血容量增高致使血压上升伴有轻度水肿的患者为首选药物。而“颜面浮肿，下肢轻度水肿”也符合肾性水肿的特征。
【参考文献】
1.
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Journal Of Medicine, 2003. 96(12): p. 911-917.
附一：尿毒症的临床表现及治疗
1. 简介
尿毒症临床表现多样，涉及系统众多。考虑目前正在学习的心血管系统，故整理收集尿毒症在心血管系统的表现及相关机制。
慢性肾衰竭是指各种肾脏病导致肾脏功能渐进性不可逆性减退，直至功能丧失所出现的一系列症状和代谢紊乱所组成的临床综合征，简称慢性肾衰。慢性肾衰的终末期即为人们常说的尿毒症。尿毒症不是一个独立的疾病，而是各种晚期的肾脏病共有的临床综合征，是慢性肾功能衰竭进入终末阶段时出现的一系列临床表现所组成的综合征。
2. 病症
2.1 高血压
尿毒症患者患有高血压主要病因为血容量增高及水钠潴留，又称为容量依赖型高血压。另有部分尿毒症患者之所以会血压升高， 是因其肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性升高， 因而又称为肾素依赖型高血压， 在尿毒症高血压中的占比约为 5-10%。
2.2 心力衰竭
心力衰竭被视为是慢性肾衰最为严重的并发症与死因之一。
其发病机制为： ①长期且持续性高血压加重患者的心脏负荷；②血容量过多而加重心脏负担；③缺乏心肌代谢基本物质或尿毒症素参与；④心排血量增加使得心肌耗氧量加重，进而造成心功能减退；⑤酸中毒、电解质紊乱改变心肌兴奋性，出现心律失常、心衰；⑥透析用静脉瘘促使心脏负荷加重； ⑦因冠脉硬化导致心肌供血障碍；⑧因免疫力低下造成感染， 出现心肌炎、 心内膜炎， 导致心衰； ⑨继发性甲亢使心脏传导系统与心肌内有钙盐沉积， 降低心肌功能，出现心律失常、心衰。
2.3 心包炎
心包炎多见于患者终末期，部分患者于透析治疗中可见，故而将其分为透析后心包炎与尿毒症性心包炎， 前者的发生机制或与透析不充分， 甲状旁腺激素、 中分子物质未充分透出有关， 后者可则与尿素氮、 血肌酐水平升高有关。
2.4 尿毒症性心肌病
该病多见于尿毒症晚期，发病几率约 40%左右，。
发病机制主要包括如下几点： ①体内代谢毒素蓄积， 如尿酸、 肌酐、 尿素、 胍类、 酚类以及中分子物质等， 甲状旁腺激素增多时， 会抑制心肌收缩力， 出现继发性甲亢时， 会引起转移性心肌钙化， 进而减少心肌供血， 导致心律失常； ②持续高血压、 透析用动静脉瘘、 贫血等会增加心脏的负荷， 使心肌受损； ③营养不良或代谢紊乱，患者患病期间其糖代谢较为紊乱， 再加上低钙血症、 高脂血症等会导致动脉粥样硬化与心肌功能减退； 随着透析的推进， 营养不良加重后会出现低蛋白血症，造成微量元素、氨基酸等缺乏， 患者免疫力下降时， 便极易出现心肌病变。
3. 总结
从慢性肾衰竭发展而来的尿毒症因其代谢障碍只是许多有毒物质在人体中无法排出，带来一系列严重并发症。透析，称为尿毒症患者必不可少的治疗手段。但治标不治本，患者只能艰难地维持现在的生活并苦苦等待可用的肾源。
从目前搜集的资料看，出了肾移植，并没有其他可用的办法对慢性肾衰进行有效医治。
附二：肾功能检查内容及意义
1. 简介
作为评价肾功能的可靠系列指标，肾功能检查是主要的依靠手段。正确读懂并掌握肾功能检查相关指标变动的可能原因及规律可以在认识肾脏疾病上有更确切的认识。
2. 内容
2.1 肾小球功能的检查
2.1.1 菊粉清除率
菊粉不在体内合成和分解，也不与蛋白结合，不参与任何化学反应，肾脏是人体清除菊粉的唯一器官，且不被肾小管重吸收或排泌。因此，Cin可准确反映肾小球滤过功能，是测定GFR, 的金标准。但Cin测定操作复杂，需时长，需静脉滴注和多次采血，临床应用少，主要用于科学研究。
2.1.2 内生肌酐清除率
肌酐不与蛋白结合，可自由通过肾小球滤过膜，不被肾小管重吸收，在血肌酐浓度无异常增高时，极少经肾小管排泌，同时，内生肌酐生成量恒定，肾小球滤过是主要的清除途径。
正常情况下肾小管排泌肌酐量很少，CRF患者血肌酐浓度增高时，肾小管排泌肌酐量明显增加，血肌酐水平越高，肾小管排泌的肌酐就越多，导致Ccr明显高于Cin。肾功能正常时肌酐只从肾脏排出，肾外排出的肌酐所占比例很小，可以忽略不计，在严重肾脏疾病患者，肾外肌酐排出明显增加，可高达总量的2/3.
2.1.3 血肌酐和血尿素氮浓度
血肌酐和血尿素氮主要由肾脏清除，其浓度测定是临床常用的肾小球功能检查指标。
血尿素氮和血肌酐一定程度反映肾小球滤过功能损害的程度，可用来评估GFR，指导治疗，临床还可用血肌酐的倒数预测肾功能损害进展情况。
2.1.4 血β2微球蛋白浓度
β2微球蛋白是体内有核细胞产生的一种小分子蛋白，可自由通过肾小球滤过
膜，在近端肾小管几乎全部被重吸收。与血肌酐和血尿素氮一样，血β2微球蛋白升高提示GFR降低，肾小球滤过功能受损。
2.2 肾血流量的测定
肾血流量指的是单位时间内流经肾脏的血浆量，又称肾血浆流量（RPF）。流经肾脏的血液除分布到肾小球外，部分还流经肾小管周围毛细血管、肾周围脂肪组织、肾包膜、肾盂等，这些血浆不参与肾小球的滤过功能，临床将流经肾小球的血浆流量称为有效肾血浆流量。
2.3 肾小管功能检查
2.3.1 肾小管重吸收功能测定
近端肾小管是重吸收的主要部位，肾小管葡萄糖最大重吸收量（TmG）试验、尿氨基酸测定、尿中溶菌酶和β2微球蛋白测定是最常用的肾小管重吸收功能检查，反映近端肾小管功能。
2.3.2 肾小管排泌功能测定
体内约80%的酚红由肾脏通过近端肾小管主动排泌，尿液中酚红排出量可作为判断近端肾小管排泌功能的指标。酚红排泄率正常参考值为15分钟酚红排出量超过0.25，2小时排出量超过0.55。酚红排出量受肾血流量影响很大，且当肾功能损害达50%以上时，其排泌量才减少；酚红排泄率降低除见于各种肾脏疾病外，还见于心力衰竭、有效循环容量降低等引起的肾脏血流量减少和尿路梗阻。因此，其排泄率的敏感性和特异性较差。
2.3.3 肾小管浓缩稀释功能测定
肾小管浓缩稀释功能测定包括：尿比重和尿渗透压测定、莫氏试验、禁水与饮水试验、自由水（free water）清除率测定等，是评价肾小管损害的重要指标。慢
性间质性疾病，如慢性肾盂肾炎、多囊肾、尿酸性肾病等肾小管损害较肾小球损害出现早且重，肾小管浓缩和稀释功能检查异常出现早而重；原发性肾小球疾病早期GFR降低，肾小管功能相对正常，临床表现为尿量减少，尿比重和尿渗透压增高，自由水清除率正常；晚期常合并肾小管 ) 间质损害，出现尿比重和尿渗透压降低，甚至尿比重常固定在1.010，自由水清除率也异常。
3. 案例相关
第一次：
尿素氮(BUN) 6.8 mmol/L（3.2～7.1 mmol/L）
肌酐(Cr) 67μmol/L（女性44～97 mmol/L）
分析：仍处于正常范围，但是都有偏高的迹象。又考虑到肾代偿功能强大，所以需谨慎考虑其他指标。
第二次：
BUN 8.1 mmol/L
Cr 177 μmol/L
内生肌酐清除率(Ccr) 75 ml/min
分析：血尿素氮和血肌酐急剧上升，考虑病史不难推测患者肾小球滤过问题严重。同时患者伴有肾性水肿，谨防慢性肾衰。